人工智能(AI)正越來越多地應(yīng)用于制藥和醫(yī)療器械行業(yè)，它有望提高產(chǎn)品開發(fā)的效率，為延長患者生命提供創(chuàng)新的解決方案。然而，這一新興領(lǐng)域?qū)ΜF(xiàn)有監(jiān)管系統(tǒng)提出挑戰(zhàn)。因此，利益相關(guān)者必須通過合作，確保監(jiān)管體系的順利發(fā)展，以適應(yīng)人工智能帶來的變化。

動脈網(wǎng)編譯了PharmaLex的相關(guān)報告。本文主要內(nèi)容包括：

四大機遇：AI有望改善醫(yī)療產(chǎn)品的研發(fā)和生命周期管理

1.使用AI工具評估臨床試驗的納入/排除標(biāo)準(zhǔn)；

2.在II期臨床試驗中使用人工智能識別臨床活動；

3.從非結(jié)構(gòu)化文本中提取數(shù)據(jù)；

4.自動化行政工作。

四大挑戰(zhàn)：人工智能深入臨床面臨著監(jiān)管挑戰(zhàn)

1.如何驗證不斷“學(xué)習(xí)”的AI軟件；

2.如何評估從新的基于AI的臨床端點發(fā)出的安全信號；

3.如何審查使用AI的醫(yī)療技術(shù)；

4.人工智能系統(tǒng)需要數(shù)據(jù)——誰擁有患者的數(shù)據(jù)?

四大機遇：AI有望改善醫(yī)療產(chǎn)品的研發(fā)和生命周期管理

機遇1：使用AI工具評估臨床試驗的納入/排除標(biāo)準(zhǔn)

在臨床試驗中，人工智能可用于評估與影像學(xué)或組織病理學(xué)相關(guān)的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)。因為第一批使用人工智能技術(shù)的診斷工具已經(jīng)進(jìn)入市場，所以這種應(yīng)用是意料之中的。有了這些工具，對已有納入/排除標(biāo)準(zhǔn)的評估過程將會變得更快，同時成本也會隨著標(biāo)準(zhǔn)化程度的提高而降低。

對于低收入到中等收入國家來說，AI工具特別重要。當(dāng)需要通過血液或組織等生物樣本診斷疾病時，這些國家通常缺乏本國專家來評估生物樣本。AI工具可以有效簡化這一過程，幫助研究人員在當(dāng)?shù)剡M(jìn)行樣本評估，而不需要復(fù)雜且耗時的跨國運輸。

機遇2：在II期臨床試驗中使用人工智能識別臨床活動

利用人工智能評估新藥的臨床療效可以降低成本、加快臨床研發(fā)、盡早為患者帶來新療法，比如在II期試驗中評估CT掃描或MRI掃描的成像端點。基于人工智能的算法可以優(yōu)化成像結(jié)果的讀取和評估，減少閱讀器之間和內(nèi)部的可變性，從而提高測量的靈敏度和特異性。如果這一工作不再需要放射科醫(yī)生，那么可以有效地加快測量過程并降低成本。

另一個應(yīng)用是開發(fā)新的臨床試驗終點，因為人工智能算法可以幫助減少試驗患者數(shù)量。

例如，帕金森病患者可以在手腕上佩戴加速度計，就像健身追蹤器一樣。該加速度計將提供患者運動障礙及其隨時間變化的連續(xù)數(shù)據(jù)，然后人工智能算法對這些數(shù)據(jù)進(jìn)行評估，以區(qū)分患者是處于ON狀態(tài)還是OFF狀態(tài)，從而記錄藥物是否能起到改善病情的作用。

與患者日記或帕金森病綜合評分量表(UPDRS)相比，這種評估方法可以極大降低可變性，因為UPDRS量表無法測量ON和OFF狀態(tài)的確切時間。如果確認(rèn)了臨床終點，降低的變異性可能有助于招募更少的II期患者，以確定一種新藥的治療效果。

圖1是關(guān)于帕金森病的一項臨床研究，該研究與樣本量以及是否持續(xù)監(jiān)測有關(guān)。根據(jù)目前的UPDRS-III量表，在12個月的時間內(nèi)，與患者日記等標(biāo)準(zhǔn)護理相比，超過300名患者(每只手臂150名患者)需要檢測到疾病進(jìn)展的放緩幅度大于40%。通過使用加速度計進(jìn)行持續(xù)監(jiān)測，大約有80名患者(每只手臂40名患者)達(dá)到預(yù)期結(jié)果的80%。

這使得之前假設(shè)的端點可變性，與UPRS-III相比，需要除以4。這種方差的降低是很有可能的，因為UPDRS-III量表與極端的變異性有關(guān)，在一年的時間內(nèi)只能評估幾次，例如四到六次，因為它需要患者去醫(yī)院接受檢測，并在沒有服用左旋多巴（L-dopa）的情況下進(jìn)行評估。

通過連續(xù)而不是交錯的評估，從而提高運動活動的個別軌跡。而減少樣本量會使研究成本更低，執(zhí)行速度更快。

研究人員預(yù)計這種技術(shù)進(jìn)步將對II期臨床試驗產(chǎn)生最大影響，因為III期臨床試驗需要足夠多的患者來準(zhǔn)確評估新產(chǎn)品的安全性，并在更大的樣本容量中驗證II期臨床試驗結(jié)果。

此外，在任何新的臨床終點可以作為常規(guī)的替代終點證明臨床效益之前，都需要經(jīng)過大量的驗證過程。

機遇3:從非結(jié)構(gòu)化文本中提取數(shù)據(jù)

我們可以從衛(wèi)生局、醫(yī)療保健公司和互聯(lián)網(wǎng)的非結(jié)構(gòu)化文本中獲得有價值的信息。其中包括關(guān)于智能監(jiān)管等相對復(fù)雜的信息，但也有簡單的數(shù)據(jù)，一旦這些數(shù)據(jù)被提取并轉(zhuǎn)移到數(shù)據(jù)庫中，研究人員就可以很容易地對其進(jìn)行評估。

使用自然語言處理(NLP)進(jìn)行文本挖掘的新工具為從文檔中提取信息和數(shù)據(jù)以及隨后自動上載到數(shù)據(jù)庫中進(jìn)行分析提供了新的可能性?，F(xiàn)在已經(jīng)有了基于人工智能的工具，可以從非結(jié)構(gòu)化文本(如產(chǎn)品特性摘要)中提取數(shù)據(jù)來識別藥品(IDMP)(如物質(zhì)名稱或強度)(見圖2)。

文本挖掘工具讓衛(wèi)生當(dāng)局以及制藥公司能夠更好地制作化學(xué)成分生產(chǎn)和控制（CMC）的文檔和指南。這些工具幫助衛(wèi)生局通過不同應(yīng)用程序和營銷授權(quán)來評估文檔。

比如在生產(chǎn)過程中發(fā)現(xiàn)產(chǎn)品有相同的化學(xué)雜質(zhì)或者尋找一種用于制造新生物實體的特定原材料。這將幫助衛(wèi)生局的審查人員改進(jìn)其決策的制定，與此同時，幫助制藥公司從衛(wèi)生當(dāng)局的規(guī)定中自動提取信息并將其導(dǎo)入智能監(jiān)管系統(tǒng)。

而這兩項任務(wù)，都需要能夠理解CMC文檔的NLP軟件。該軟件需要訪問大量數(shù)據(jù)，才能快速、高效、高質(zhì)量地實現(xiàn)預(yù)期結(jié)果，給衛(wèi)生當(dāng)局以及行業(yè)利益相關(guān)者帶來最大的利益。

機遇4:自動化行政工作

衛(wèi)生當(dāng)局和醫(yī)務(wù)工作者管理著大量的行政工作，而機器人流程自動化(RPA)和機器學(xué)習(xí)(ML)可以幫助他們減輕工作負(fù)擔(dān)。

例如，一項對監(jiān)管優(yōu)化組織(ROG)的審查顯示，在歐盟，約有400名全職員工受雇于有關(guān)當(dāng)局及行業(yè)，負(fù)責(zé)管理IA型變異。

在人工智能聯(lián)盟會議上，參會人員就AI/RPA如何幫助自動化處理IA型變異進(jìn)行了討論，前提是有關(guān)企業(yè)可以在沒有授權(quán)批準(zhǔn)的情況下實施，但需要在特定時間告知衛(wèi)生當(dāng)局這一情況。

人工智能在這方面的一個應(yīng)用是從掃描文件(如登記證或貿(mào)易登記冊副本)中智能提取信息，并使用“SPOR”標(biāo)準(zhǔn)將這些信息轉(zhuǎn)移到數(shù)據(jù)庫中，包括實體、產(chǎn)品、組織和參考數(shù)據(jù)(詳見圖3)。這種技術(shù)已經(jīng)用于發(fā)票的自動處理，其中發(fā)票上的數(shù)據(jù)可以被提取到ERP系統(tǒng)中。

注:光學(xué)字符識別(OCR)將文本和圖形從(掃描)圖像轉(zhuǎn)換為機器可讀數(shù)據(jù)/文本

1.CTD文檔應(yīng)該是可搜索的PDF格式，但是確認(rèn)文檔或付款證明需要OCR；

2.文本挖掘通過使用NLP將非結(jié)構(gòu)化信息從文本轉(zhuǎn)換為結(jié)構(gòu)化信息/數(shù)據(jù)，例如，MAH或制造商的地址、產(chǎn)品、物質(zhì)名稱、劑型和給藥途徑等信息；

3.提取已經(jīng)確定的結(jié)構(gòu)化信息(“片段”)并轉(zhuǎn)移到暫存區(qū)域，該區(qū)域在處理過程中有結(jié)構(gòu)化信息；

4.作為自動化處理的一部分，進(jìn)行各種一致性檢查；

5.系統(tǒng)顯示工作流程和一致性檢查的結(jié)果,人類處理器，人類可以糾正潛在的錯誤并最終批準(zhǔn)數(shù)據(jù)集；

6.系統(tǒng)通過學(xué)習(xí)人類處理的修正，來逐漸改進(jìn)其性能；

7.使用確定的標(biāo)準(zhǔn)(如SPOR)，將識別出的結(jié)構(gòu)化信息傳輸?shù)较嚓P(guān)的數(shù)據(jù)庫中。

四大挑戰(zhàn)：人工智能深入臨床面臨著監(jiān)管挑戰(zhàn)

挑戰(zhàn)1:如何驗證不斷“學(xué)習(xí)”的AI軟件

人工智能系統(tǒng)在不斷地學(xué)習(xí)，因此它們在未來的醫(yī)療保健中有著巨大的應(yīng)用潛力。然而，這也產(chǎn)生了一個很重要的問題，即當(dāng)基于人工智能的軟件在使用過程中持續(xù)學(xué)習(xí)時，應(yīng)該如何以及何時對其進(jìn)行驗證。其中一種方法是以交錯的方式驗證它，以便在一定數(shù)量的學(xué)習(xí)周期之后能夠重新驗證它。

而另一個問題在于驗證方法是否會產(chǎn)生風(fēng)險，因為研究人員假設(shè)完全自主學(xué)習(xí)解決問題的系統(tǒng)風(fēng)險更高，因此需要比使用ML技術(shù)進(jìn)行優(yōu)化的工具更嚴(yán)格的驗證。此外，還需要對“人工評分者”和最終結(jié)果進(jìn)行驗證。因此，在任何情況下，都需要進(jìn)行討論，以確定最合適的方法來驗證基于AI的軟件。

挑戰(zhàn)2:如何評估從新的基于AI的臨床端點發(fā)出的安全信號

正如前面強調(diào)的，基于AI的技術(shù)幫助開發(fā)用于識別臨床療效的新端點。然而，這些數(shù)據(jù)可能包括必須進(jìn)行徹底評估的安全信息。在前面使用腕式加速度計對患者進(jìn)行持續(xù)監(jiān)測的例子中，數(shù)據(jù)可以識別患者是否跌倒或是否處于活動狀態(tài)。因此，在實施這種新方法時，必須適當(dāng)考慮如何從這些數(shù)據(jù)中獲取和評估安全信號。

挑戰(zhàn)3:如何審查使用AI的醫(yī)療技術(shù)

越來越復(fù)雜的醫(yī)療設(shè)備/軟件，包括那些采用人工智能技術(shù)的設(shè)備/軟件，正給監(jiān)管部門帶來越來越大的審查挑戰(zhàn)。例如，最近第一個人工智能軟件獲得批準(zhǔn)，該軟件可以在不需要專家的情況下識別疾病。

此外，利用深度學(xué)習(xí)技術(shù)訓(xùn)練神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，可以從皮膚鏡圖像中診斷出黑色素瘤。這些產(chǎn)品在美國由FDA審查和批準(zhǔn)，而在歐盟，醫(yī)療器械認(rèn)證體系已經(jīng)比較完善。因此，歐盟成員國確定了60個第三方指定機構(gòu)，來決定醫(yī)療設(shè)備/軟件是否符合指令93/42/EEC。

對于這么多組織來說，達(dá)到并保持必要的知識深度，以規(guī)范日益復(fù)雜的技術(shù)產(chǎn)品是很困難的，尤其是因為他們不僅需要了解技術(shù)而且還需要了解設(shè)備應(yīng)用的疾病。人工智能聯(lián)盟會議質(zhì)疑向歐盟衛(wèi)生當(dāng)局分配的醫(yī)療設(shè)備/軟件審查，并認(rèn)為這是一種集中的方式，以確保適當(dāng)?shù)膶I(yè)知識可用于評估。

挑戰(zhàn)4:人工智能系統(tǒng)需要數(shù)據(jù)——誰擁有患者的數(shù)據(jù)?

人工智能系統(tǒng)需要數(shù)據(jù)來進(jìn)行“學(xué)習(xí)”，在許多醫(yī)療應(yīng)用中，所需數(shù)據(jù)來自患者。使用這些數(shù)據(jù)開發(fā)的工具可能會為未來的患者護理提供便利，但也可能只是作為商用。在這種情況下，問題的關(guān)鍵在于誰擁有數(shù)據(jù)以及隨后開發(fā)的工具。

這個問題的答案并不簡單，患者群體、法律專家、醫(yī)療服務(wù)提供者、行業(yè)和醫(yī)院等利益相關(guān)方需要密切合作，按照項目范圍和規(guī)定要求，根據(jù)具體情況逐一做出決定。

為了促進(jìn)使用患者數(shù)據(jù)開發(fā)基于人工智能的創(chuàng)新工具，必須建立并實施具有一致標(biāo)準(zhǔn)的國際框架體系。因此，關(guān)于這個主題的討論是很有必要的，并且應(yīng)該考慮數(shù)據(jù)匿名化等問題。

結(jié)論

本文基于今年在瑞士巴塞爾舉行的人工智能聯(lián)盟會議，該會議討論了衛(wèi)生當(dāng)局和有關(guān)行業(yè)應(yīng)該如何促進(jìn)人工智能的使用，以加速臨床開發(fā)和提高監(jiān)管過程的效率。參與討論的監(jiān)管人士一致認(rèn)為，人工智能為未來改善醫(yī)療提供了無數(shù)機會，其潛力在于：

1.改善臨床開發(fā)期間收集到的數(shù)據(jù)的可靠性；

2.減少產(chǎn)品從研發(fā)到上市的時間和成本；

3.降低衛(wèi)生部門和相關(guān)行業(yè)從業(yè)人員的工作負(fù)擔(dān)；

4.開發(fā)更多創(chuàng)新的醫(yī)療產(chǎn)品。

人工智能技術(shù)在醫(yī)療領(lǐng)域的應(yīng)用，既是機遇也是挑戰(zhàn)，無論是監(jiān)管層還是產(chǎn)業(yè)界，各國都還沒有充分準(zhǔn)備好以迎接這一新鮮事物，在探索中前行。