一、閉環(huán)taVNS技術(shù)概述

經(jīng)皮耳迷走神經(jīng)刺激（taVNS）是一種非侵入性神經(jīng)調(diào)控技術(shù)，通過電刺激耳甲腔等區(qū)域的迷走神經(jīng)耳支（ABVN），實(shí)現(xiàn)對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)。閉環(huán)taVNS（CL-taVNS）于2020年由Badran等人正式提出，其核心特征是通過生物反饋信號實(shí)時調(diào)控刺激過程，形成“感知-處理-刺激”的閉環(huán)系統(tǒng)。與傳統(tǒng)開環(huán)taVNS相比，閉環(huán)系統(tǒng)能根據(jù)患者生理狀態(tài)動態(tài)調(diào)整參數(shù)，顯著提升治療針對性與效率。

現(xiàn)有閉環(huán)taVNS系統(tǒng)的技術(shù)形態(tài)有：呼吸門控耳迷走神經(jīng)刺激（RAVANS）、運(yùn)動激活耳迷走神經(jīng)刺激（MAAVNS）。MAAVNS通過肌電圖（EMG）信號觸發(fā)taVNS，實(shí)現(xiàn)刺激與運(yùn)動任務(wù)的精準(zhǔn)同步。其技術(shù)架構(gòu)包括：

?信號采集：在頰肌等部位放置EMG電極，實(shí)時捕捉肌肉電活動。

?數(shù)據(jù)處理：通過帶通濾波（20-80Hz）、整流和積分等步驟處理信號，設(shè)定個體化閾值

?刺激輸出：當(dāng)EMG信號超過閾值時，釋放25Hz、300μs的脈沖序列，強(qiáng)度控制在痛閾以下。

兩種

技術(shù)形態(tài)閉環(huán)經(jīng)皮耳迷走神經(jīng)刺激

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中風(fēng)后上肢運(yùn)動障礙的神經(jīng)生理基礎(chǔ)

神經(jīng)損傷的解剖學(xué)機(jī)制

中風(fēng)導(dǎo)致的上肢運(yùn)動障礙主要源于皮質(zhì)脊髓束（CST）損傷。當(dāng)大腦中動脈閉塞等事件發(fā)生時，初級運(yùn)動皮層（M1）、基底節(jié)等區(qū)域血流中斷，導(dǎo)致神經(jīng)元凋亡和髓鞘脫失。研究指出，缺血性中風(fēng)后，CST軸突運(yùn)輸障礙可使遠(yuǎn)端脊髓運(yùn)動神經(jīng)元失去營養(yǎng)支持，表現(xiàn)為肌肉弛緩性癱瘓。

皮質(zhì)脊髓束（CST）損傷后的脊髓環(huán)路

神經(jīng)可塑性障礙

盡管存在不可逆損傷，大腦可通過以下機(jī)制實(shí)現(xiàn)功能重組：

?同側(cè)皮層代償：健側(cè)M1通過胼胝體抑制解除，增強(qiáng)對患側(cè)的支配。

?皮質(zhì)下通路激活：前庭脊髓束、網(wǎng)狀脊髓束等替代CST部分功能。

?突觸重塑：未受損神經(jīng)元通過樹突棘增生形成新連接。fMRI研究顯示，中風(fēng)后6個月，輔助運(yùn)動區(qū)（SMA）的激活強(qiáng)度與上肢功能恢復(fù)呈正相關(guān)。

自主神經(jīng)功能紊亂的影響

中風(fēng)常伴隨自主神經(jīng)失衡，表現(xiàn)為心率變異性（HRV）降低。HRV中的RMSSD（反映迷走神經(jīng)張力）與上肢FMA-UE評分呈顯著正相關(guān)。自主神經(jīng)失調(diào)可通過以下途徑影響運(yùn)動康復(fù)：

?腦血流調(diào)節(jié)障礙：交感神經(jīng)過度激活導(dǎo)致血管痙攣，減少運(yùn)動皮層血流。

?炎癥級聯(lián)反應(yīng)：迷走神經(jīng)張力低下削弱對細(xì)胞因子的抑制作用，加重神經(jīng)損傷。

心率變異性（HRV）與皮層振蕩活動（EEG）的相關(guān)性

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閉環(huán)taVNS改善上肢功能的核心機(jī)制

神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的調(diào)控作用

閉環(huán)taVNS通過ABVN-NTS-LC通路調(diào)節(jié)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)釋放：

?去甲腎上腺素（NE）：刺激孤束核（NTS）投射至藍(lán)斑（LC），促進(jìn)NE釋放。NE可增強(qiáng)M1區(qū)錐體神經(jīng)元興奮性，提高動作電位發(fā)放頻率。

?5 -羥色胺（5-HT）：通過中縫核通路調(diào)節(jié)脊髓運(yùn)動神經(jīng)元的突觸可塑性，改善肌肉協(xié)調(diào)。

?GABA與谷氨酸：閉環(huán)刺激可恢復(fù)紋狀體的興奮-抑制平衡，減少異常運(yùn)動模式。

調(diào)控神經(jīng)系統(tǒng)提升去甲腎上腺素（NE）

皮質(zhì)脊髓束可塑性的增強(qiáng)效應(yīng)

MAAVNS等閉環(huán)系統(tǒng)通過“運(yùn)動-刺激”同步機(jī)制強(qiáng)化CST重塑：

?長時程增強(qiáng)（LTP）：刺激與運(yùn)動執(zhí)行的時間相關(guān)性可誘導(dǎo)M1區(qū)突觸效能持久增強(qiáng)。動物實(shí)驗顯示，閉環(huán)taVNS組的CST軸突芽生數(shù)量是開環(huán)組的1.8倍。

?運(yùn)動皮層地圖重構(gòu)：通過重復(fù)刺激，手部代表區(qū)向受損區(qū)域擴(kuò)展。fMRI顯示，閉環(huán)治療8周后，患者M(jìn)1區(qū)手功能代表區(qū)體積增加12%。

自主神經(jīng)-運(yùn)動功能的交互調(diào)節(jié)

閉環(huán)taVNS通過改善HRV間接促進(jìn)運(yùn)動康復(fù)：

?HRV與運(yùn)動學(xué)習(xí)：RMSSD每增加5ms，WMFT測試中抓握任務(wù)完成時間縮短0.3秒。

?腦血流耦合：迷走神經(jīng)張力升高可通過降壓反射增加運(yùn)動皮層灌注。經(jīng)顱多普勒顯示，閉環(huán)刺激時MCA血流速度提升15±3%。

?炎癥抑制：迷走神經(jīng)介導(dǎo)的“膽堿能抗炎通路”可降低IL-6等細(xì)胞因子水平，減輕神經(jīng)水腫。

下行抑制通路的調(diào)節(jié)

閉環(huán)taVNS可通過抑制脊髓背角傷害性傳入，減少痙攣發(fā)生：

?α2腎上腺素能受體激活：LC-NE系統(tǒng)投射至脊髓后角，抑制傷害性信號上傳。

GABAergic中間神經(jīng)元激活：刺激促進(jìn)脊髓抑制性中間神經(jīng)元釋放GABA，緩解肌肉痙攣。的Ashworth量表數(shù)據(jù)顯示，閉環(huán)治療組痙攣評分下降1.2±0.4分，顯著優(yōu)于對照組。

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臨床實(shí)驗研究與實(shí)際應(yīng)用進(jìn)展

隨機(jī)對照試點(diǎn)研究

研究方法：

樣本：20例慢性期中風(fēng)患者（病程> 6個月），隨機(jī)分為MAAVNS組（n=10）和開環(huán)taVNS組（n=10）。

MAAVNS裝置及觸發(fā)原理圖概述

干預(yù)：

MAAVNS組：通過三角肌EMG觸發(fā)taVNS（25 Hz，500μs，2 mA），同步進(jìn)行任務(wù)特異性訓(xùn)練（TST），共12次/ 4周。

開環(huán)組：接受非同步taVNS（5 s ON/5 s OFF，總脈沖45,000次）+TST。

評估：采用Fugl-Meyer上肢評估（FMA-UE）、Wolf運(yùn)動功能測試（WMFT）于基線、第3/6/9/12次治療后評估。

研究結(jié)果：

MAAVNS可能以更少的脈沖傳遞產(chǎn)生更顯著的效果

運(yùn)動功能改善、刺激效率：MAAVNS組總脈沖數(shù)（36,070±3,205）較開環(huán)組（45,000）減少20%（P<0.03）。

研究結(jié)論：

閉環(huán)MAAVNS較開環(huán)taVNS可更高效地改善中風(fēng)后上肢功能，且減少刺激負(fù)荷，其效應(yīng)量與植入式VNS相當(dāng)，提示非侵入性閉環(huán)調(diào)控的臨床潛力。

taVNS同步運(yùn)動訓(xùn)練療效研究

研究設(shè)計和刺激流程

指導(dǎo)同步訓(xùn)練

研究方法：

樣本：150例亞急性期中風(fēng)患者（病程2周- 6個月），隨機(jī)分為三組：

1.同步taVNS組：EMG觸發(fā)taVNS與運(yùn)動訓(xùn)練同步進(jìn)行；

2.序貫taVNS組：taVNS先于運(yùn)動訓(xùn)練；

3.假刺激組：電極置于非迷走神經(jīng)支配區(qū)。

干預(yù)：各組接受14天治療（每日1次，每次45-60 min），taVNS參數(shù)為25 Hz，300μs，強(qiáng)度

評估：主要終點(diǎn)為FMA-UE評分改善值，次要終點(diǎn)包括WMFT、肌電特征及心率變異性（HRV）。

研究結(jié)果：

FMA-UE改善：

同步組：Δ6.9±1.2分，顯著高于序貫組（Δ3.18±0.8）和假刺激組（Δ2.91±0.7）（P<0.01）。

同步組WMFT評分改善（Δ6.5±1.0）亦顯著優(yōu)于其他兩組（P<0.05）。

HRV關(guān)聯(lián)：同步組治療后RMSSD（反映副交感神經(jīng)張力）從28±6 ms增至35±7 ms，與FMA-UE改善呈正相關(guān)（r=0.52，P<0.01）。

肌電圖并指示由成功完成的運(yùn)動觸發(fā)的經(jīng)皮耳迷走神經(jīng)刺激

研究結(jié)論：

閉環(huán)taVNS與運(yùn)動訓(xùn)練同步實(shí)施可顯著提升中風(fēng)后上肢功能恢復(fù)，其機(jī)制可能與自主神經(jīng)調(diào)控（HRV改善）和神經(jīng)可塑性的協(xié)同作用相關(guān)，提示閉環(huán)系統(tǒng)在亞急性期康復(fù)中的優(yōu)勢。

聯(lián)合治療策略的探索

“閉環(huán)taVNS+BCI”聯(lián)合方案：

?腦機(jī)接口：通過EEG識別運(yùn)動想象意圖，作為taVNS觸發(fā)信號。

功能電刺激（FES）：在taVNS觸發(fā)同時，對癱瘓肌群施加電刺激，增強(qiáng)運(yùn)動執(zhí)行。初步結(jié)果顯示，聯(lián)合治療可使FMA-UE評分提升幅度增加30%。

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標(biāo)準(zhǔn)化治療參數(shù)

核心刺激參數(shù)設(shè)置

電極放置方案

推薦采用雙電極配置：

?主電極：直徑2mm銀-氯化銀電極，置于左耳甲腔，此處ABVN innervation率達(dá)100%。

?參考電極：置于耳后乳突區(qū)，減少頭皮電阻干擾。

?接地電極：前額中央，降低50Hz工頻干擾。

療程設(shè)計

?急性期（中風(fēng)后2周- 3個月）：每日1次，連續(xù)28天。

?恢復(fù)期（3-6個月）：每周3次，持續(xù)12周。

?維持期（6個月后）：每月2次，防止功能退化。

結(jié)論

閉環(huán)taVNS通過EMG等生物信號的實(shí)時反饋，實(shí)現(xiàn)了對中風(fēng)后上肢運(yùn)動功能的精準(zhǔn)調(diào)控。其核心機(jī)制包括神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)節(jié)、皮質(zhì)脊髓束重塑和自主神經(jīng)功能改善。臨床研究顯示，標(biāo)準(zhǔn)化閉環(huán)治療可使FMA-UE評分提升7.2±1.8分，顯著優(yōu)于傳統(tǒng)開環(huán)模式。未來需在精準(zhǔn)刺激策略、長期療效機(jī)制等方面深入探索，同時解決設(shè)備成本和醫(yī)保覆蓋等產(chǎn)業(yè)化問題，推動該技術(shù)從實(shí)驗室向臨床廣泛轉(zhuǎn)化。

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回映產(chǎn)品

產(chǎn)品1.經(jīng)皮耳迷走神經(jīng)刺激（taVNS）

本產(chǎn)品采用經(jīng)皮耳迷走神經(jīng)刺激（taVNS）技術(shù)，采用經(jīng)皮耳迷走神經(jīng)刺激（taVNS）技術(shù)，通過非侵入性電刺激耳甲腔及耳甲艇的迷走神經(jīng)分支，精準(zhǔn)調(diào)控耳部迷走神經(jīng)分支（耳甲腔CO10、耳甲艇CO15等穴位）；具有多種刺激模式、信號調(diào)節(jié)范圍大，直接作用于神經(jīng)生理機(jī)制，可適用于睡眠障礙、焦慮癥狀、乏力、食欲減退、偏頭痛、以及癲癇等多種疾病的輔助治療。

經(jīng)皮耳迷走神經(jīng)刺激（taVNS）
回映自研經(jīng)耳迷走神經(jīng)電刺激耳甲電極

基本參數(shù)

刺激強(qiáng)度：0 - 30mA;

刺激頻率：1 - 200Hz;

刺激脈寬：100 - 1000us;

刺激維持ON狀態(tài)：1 - 500s;

刺激間歇OFF狀態(tài)：1 - 500s;

淡入淡出時間：0 - 10s.

產(chǎn)品2.單通道肌電/心電/皮電采集設(shè)備

單通道肌電采集設(shè)備創(chuàng)新性地采用type-C轉(zhuǎn)腦電電極以簡單輕便的方式實(shí)現(xiàn)了單通道肌電、心電、皮電采集，且基于結(jié)構(gòu)與硬件的特殊設(shè)計，支持高原環(huán)境下進(jìn)行采集。另外產(chǎn)品總體結(jié)構(gòu)采用魔術(shù)貼設(shè)計，方便于全身佩戴。

單通道肌電/心電/皮電采集設(shè)備

基本參數(shù)

1.模數(shù)轉(zhuǎn)換：24位；

2.通道數(shù)：2；

3.示值準(zhǔn)確度：誤差不大于±10%或±2μV,兩者取較大值；

4.測量范圍：測量范圍±350mV；

5.分辨率：分辨率≤2uV；

6.系統(tǒng)噪聲：系統(tǒng)噪聲≤1uV；

7.通頻帶：通頻帶為20Hz~250Hz(不包括陷波波段)；

8.差模輸入阻抗：差模輸入阻抗大于5MΩ；

9.共模抑制比：共模抑制比大于100dB；

10.工頻陷波器：設(shè)備有50Hz陷波器,衰減后幅值不大于5μV(峰-谷值)；

11.工作噪音：工作噪音不大于65dB(A)；

參考文獻(xiàn)

1.Closed-Loop Transcutaneous Auricular Vagal Nerve Stimulation: Current Situation and Future Possibilities

2.Auricular vagus nerve stimulator for closed?loop biofeedback?based operation

3.Closed-loop transcutaneous auricular vagus nerve stimulation for the improvement of upper extremity motor function in stroke patients: a study protocol

4.The Acute Effects of Varying Frequency and Pulse Width of Transcutaneous Auricular Vagus Nerve Stimulation on Heart Rate Variability in Healthy Adults: A Randomized Crossover Controlled Trial

5.Brain–Heart Interaction During Transcutaneous Auricular Vagus Nerve Stimulation

6.Transcranial Auricular Vagus Nerve Stimulation (taVNS) and Ear-EEG: Potential for Closed-Loop Portable Non-invasive Brain Stimulation

7.Design and Validation of a Closed-Loop, Motor-Activated Auricular Vagus Nerve Stimulation (MAAVNS) System for Neurorehabilitation

8.Motor Activated Auricular Vagus Nerve Stimulation as a Potential Neuromodulation Approach for Post-Stroke Motor Rehabilitation: A Pilot Study