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經(jīng)顱聚焦超聲因其空間分辨率和深度穿透性，已顯示出對藥物難治性癲癇具有良好前景的非侵入性治療效果。然而，目前采用固定神經(jīng)刺激方案的手動策略，由于缺乏對超聲波不敏感的閉環(huán)神經(jīng)刺激裝置，無法提供針對特定患者的精準治療。本文，我們報道了一種用于閉環(huán)經(jīng)顱超聲神經(jīng)刺激的可變形皮質(zhì)粘附傳感器。該傳感器由兒茶酚共軛海藻酸鹽水凝膠粘合劑、可拉伸的16通道電極陣列和粘塑性自修復聚合物基底組成，并與脈沖控制的經(jīng)顱聚焦超聲裝置耦合。它可以對彎曲的皮質(zhì)表面進行適形且牢固的固定，并且我們證明它能夠在清醒的癲癇嚙齒動物中進行經(jīng)顱聚焦超聲神經(jīng)刺激期間穩(wěn)定地記錄神經(jīng)信號。傳感性能允許實時檢測具有意外和不規(guī)則高頻振蕩的癲癇前信號，并且我們展示了在清醒嚙齒動物的超聲刺激下由完整的皮質(zhì)活動監(jiān)督的閉環(huán)癲癇控制。

由于對難治性癲癇治療機制的理解不完全，導致傳統(tǒng)藥物療效低下。為了解決這個問題，人們一直致力于開發(fā)針對藥物抵抗性癲癇發(fā)作的組織部位特異性神經(jīng)刺激工具，包括深部腦刺激和迷走神經(jīng)刺激。然而，此類方法存在與侵入性電刺激不穩(wěn)定性相關的問題。經(jīng)顱聚焦超聲 (tFUS) 因其無炎癥和長期穩(wěn)定的刺激以及高空間分辨率而顯示出對藥物抵抗性癲癇發(fā)作的有效抑制作用。然而，迄今為止報道的臨床前和臨床試驗使用固定的 tFUS 協(xié)議，在確定患者特定神經(jīng)刺激參數(shù)方面進展有限。此外，盡管先前的轉(zhuǎn)化研究證明了采用固定方案的 tFUS 刺激對動物模型中的癲癇發(fā)作具有抑制作用，但這些研究僅在麻醉或癲癇行為癥狀相對輕微的清醒動物中進行了驗證，而沒有考慮神經(jīng)活動的狀態(tài)。我們需要一個閉環(huán)系統(tǒng)，能夠根據(jù)癲癇發(fā)作的嚴重程度，通過刺激工具上準確的神經(jīng)生理反饋來識別，從而設置最佳治療方案。在這方面，具有適形接觸、牢固固定和在生物-非生物界面機械適應性的軟腦裝置對于早期檢測致癇組織產(chǎn)生的高頻振蕩（HFOs）（80-500 Hz）以及向閉環(huán) tFUS 神經(jīng)刺激系統(tǒng)提供持久的神經(jīng)生理反饋至關重要。尤其是微皮層電圖（ECoG）設備在電神經(jīng)信號傳導方面具有高保真度和高時空分辨率，由于其高頻容量和大面積覆蓋，使其非常適合此類用途。然而，典型的基板和/或封裝材料（例如厚聚酰亞胺（PI）和熱生長二氧化硅（SiO 2 ））本質(zhì)上具有較高的剛度和較差的形狀適應性，導致皮質(zhì)表面的卷積結構接觸不均勻。具有可溶解基板的超薄網(wǎng)狀設備可以在提高信號質(zhì)量的同時提供腦部適形性，但由于腦脊液和組織的微運動，它們對微型目標組織點的感測位置精度可能受到限制。現(xiàn)有的接口裝置與腦組織的結合強度較低，也容易受到超聲波的影響，因為傳遞聲壓的神經(jīng)調(diào)節(jié)超聲會產(chǎn)生與振動相關的機械噪聲。這給腦集成電極裝置的神經(jīng)信號反饋帶來了挑戰(zhàn)，并且由于源自超聲誘導的振蕩的電偽影干預，無法實現(xiàn)最佳的閉環(huán) tFUS 神經(jīng)刺激。因此，需要即使在曲面上也具有強大的組織粘附性和順應性的軟腦接口材料，以實現(xiàn)與超聲刺激耦合的對偽影不敏感的神經(jīng)裝置。在本文中，作者報告了一種用于閉環(huán) tFUS 神經(jīng)刺激的可變形皮質(zhì)粘合劑 (SMCA) 傳感器（圖 1a ）。SMCA 傳感器由作為粘彈性水凝膠粘合劑的兒茶酚共軛海藻酸鹽 (Alg-CA)（補充圖 1a ）、可拉伸的薄（~3 μm）16 通道微電極陣列和作為粘塑性自修復聚合物 (SHP) 基底的異佛爾酮雙脲官能化聚二甲基硅氧烷 (PDMS-IU)（補充圖 1b ）組成。我們表明，它能夠通過主動形狀適應和堅韌的粘合性與嚙齒動物大腦保形且牢固地固定（圖 1a 中的插圖）。 SMCA 傳感器的皮質(zhì)接口步驟（圖 1b 和補充說明 1 ）如下。首先，通過接觸處 Alg-CA 水凝膠的瞬時凝膠化實現(xiàn)牢固的組織粘附，這包括通過用膨脹的水凝膠填充界面微孔區(qū)域進行保形接觸、組織-設備界面的腦模擬剛度匹配以及共價或非共價化學鍵的形成（補充圖 1c 和補充說明 1 ）。其次，貼片的形狀變形過程和完全的粘合劑凝膠化導致在皺紋皮質(zhì)上的保形接觸，這是SHP 基質(zhì)的粘塑性行為和膨脹的 Alg-CA 水凝膠的粘彈性的協(xié)同效應。最后，無應力生物電子接口涉及由于 SHP 基質(zhì)的動態(tài)應力松弛而有效耗散皮質(zhì)上變形引起的壓縮應力能量。

圖 1：用于超穩(wěn)定腦接口的 SMCA 傳感器可實現(xiàn)閉環(huán) tFUS 神經(jīng)治療。將微型 tFUS 換能器用于帶有顱內(nèi) SMCA 傳感器的清醒嚙齒動物模型（圖 1c ）。為了實現(xiàn)用于閉環(huán)腦接口的便攜式頭置系統(tǒng)，使用三維打印支架將 tFUS 設備與植入式 SMCA 傳感器的適配器耦合（圖 1c 中的插圖）。通過這種方法，我們在麻醉動物和清醒癲癇動物的 tFUS 神經(jīng)刺激下展示了無偽影的 ECoG。（圖 1d ）。穩(wěn)定的神經(jīng)信號傳導性能使我們的平臺能夠作為慢性癲癇發(fā)作預測器并通過檢測高質(zhì)量的癲癇 HFO 來自動觸發(fā)神經(jīng)刺激。我們還使用這些功能創(chuàng)建基于 tFUS 和 SMCA-ECoG 的閉環(huán)癲癇發(fā)作控制策略：由癲癇發(fā)作前的 HFO 檢測觸發(fā)的 tFUS 啟動；在預定時間間隔內(nèi)以初始劑量進行持續(xù)神經(jīng)刺激；根據(jù)實時反饋對 tFUS 方案的修改，如果反饋表明抑制效果不足，則進行修改；如果確定癲癇發(fā)作已被抑制，則終止 tFUS（圖 1e ）。我們在清醒嚙齒動物中說明了我們的方法，突出了 SMCA 傳感器穩(wěn)定的閉環(huán)反饋性能。

自發(fā)變形皮質(zhì)粘連

為了驗證由粘彈性 Alg-CA 水凝膠（補充圖 2 和補充說明 2 ）和粘塑性 PDMS-IU SHP（材料選擇的理由在補充說明 3 中描述）組成的 SMCA 的腦接口功能，作為耐聲壓的軟貼片平臺，通過對照測試全面研究了其組織粘附性能和形狀適應行為。與涂在 SHP 上的未改性 Alg 的粘附強度（例如，~12 kPa）（圖 2a ，紅色條）相比，Alg-CA 表現(xiàn)出對拉伸和剪切應力的強組織粘附性（例如，拉伸試驗為 17.4 kPa，搭接剪切試驗為 23.9 kPa）（藍色條），源于兒茶酚基團的存在。特別是，Alg-CA 的高剪切粘附性對于實現(xiàn)植入裝置在大腦皮層上不分層至關重要，即使在超聲引起的機械振動下也是如此。此外，為了驗證楊氏模量為幾百 kPa 的粘塑性 SHP 對于穩(wěn)定腦接口的重要性，比較了涂覆在其他剛性或彈性基底材料（即 PI 或聚二甲基硅氧烷 (PDMS)）上的 Alg-CA 的粘附強度（圖 2b ）。正如預期的那樣，Alg-CA 在硅氧烷基可拉伸材料（例如 PDMS 或 SHP）上的剪切粘附強度明顯高于在傳統(tǒng)柔性基底（即具有 GPa 級機械模量的剛性 PI 板）上的剪切粘附強度（圖 2b ）。應當注意，這些結果是在實驗環(huán)境下確定的，其中每個基底固定在剛性背襯膜（例如，聚對苯二甲酸乙二醇酯（PET））上，以驗證涂在聚合物基底上的組織界面水凝膠本身的粘合強度，這可能無法反映導致整個軟裝置貼片變形的體內(nèi)機械動態(tài)環(huán)境。因此，我們在沒有背襯膜的情況下進行了額外的粘附測試，以研究基底材料對組織粘附功能的影響（圖 2c ）。在對涂在 SHP 上的 Alg-CA（例如，SMCA 膜）的末端施加剪切應力時，粘塑性基底（補充圖 4a ）被有效拉伸至其初始長度的 860％，驗證了 SMCA 貼片通過結合高斷裂韌性和強粘附性實現(xiàn)的最大化組織粘附性能（圖 2c ，藍色和補充圖 3 ，底部照片）。相比之下，其他薄膜，例如 SHP 上的 Alg（圖 2c ，紅色，以及補充圖 3 ，頂部照片）或 PDMS 上的 Alg-CA（綠色，以及補充圖 3 ，中間照片），具有相對較低的韌性值和拉伸性（例如，Alg/SHP 為 78%，Alg-CA/PDMS 為 109%）。此外，SMCA 薄膜隨時間表現(xiàn)出顯著的應力松弛行為，表明其典型的粘塑性（圖 2d ，藍色，補充圖 4 和 5 以及補充說明 4 ）。然而，Alg-CA/PDMS 薄膜在施加應變后具有恒定的應力（綠色，補充圖 4 和 5 以及補充說明 4 ）。在定性測試中，SMCA 薄膜高達 600% 的優(yōu)異拉伸性也使其在濕腦組織上具有很強的粘附性能（圖 2e ，下圖），而 Alg-CA/PDMS 薄膜表現(xiàn)出機械故障（中間照片），Alg/SHP 薄膜很容易從腦組織上脫落（上圖）。SMCA 最大化腦粘附性的所有結果一致證明了基于可逆氫鍵的高韌性粘塑性基質(zhì)和動態(tài)應力耗散與通過組織特異性化學鍵牢固附著的粘彈性粘合劑之間的協(xié)同效應。

圖 2：SMCA 的腦接口功能。我們還研究了 SMCA 貼片的無應力形狀自適應特性（有關 SMCA 形狀變形行為驅(qū)動源的推理，請參見補充說明 5 ）。根據(jù)有限元分析（FEA），SMCA 薄膜可以很好地填充彎曲物體（例如腦皺紋）的空隙空間，并減輕變形引起的應力（補充圖 4b 和 5 ），而 PDMS 不僅無法與曲率共形接觸，而且無法在界面平面處松弛應力（圖 2f ，F(xiàn)EA 分析方法的詳細信息在補充說明 6 中描述）。與計算模型相對應，在使用牛腦組織的離體試驗中也觀察到了 SMCA 薄膜的自發(fā)形狀變形特性（圖 2g 和補充視頻 1 ）。雖然 Alg-CA/PDMS 雙層膜沒有變形成腦皺紋（圖 2g ，頂部照片），但 SMCA 薄膜無需任何外部施加的驅(qū)動力（例如，電磁場、壓力、熱能）即可自主變形為皮質(zhì)的凹曲，從而完全貼合表面輪廓（圖 2g ，底部照片）（有關結果的詳細討論，請參閱補充說明 7 ）。確認了與大腦接觸的熒光染料標記雙層膜貼片（Alg-CA 為綠色標簽，PDMS 和 SHP 為紅色標簽）的橫截面照片（頂部）和三維（3D）共聚焦顯微鏡（底部）圖像（圖 2h 和補充圖 7 ），這驗證了 SMCA 貼片的接觸能力，它不會在界面處產(chǎn)生空間空隙（圖。 2h ，右圖），而皮質(zhì)表面和 Alg-CA/PDMS 雙層之間存在較大的氣隙（圖 2h ，左圖）。組織附著的 SMCA 貼片中腫脹的 Alg-CA 的保濕性即使在離體條件下也能穩(wěn)定維持 7 天而沒有大量水分流失，這強烈表明 SMCA 傳感器可以通過 Alg-CA 界面層與皮質(zhì)長期整合在體內(nèi)充滿腦脊液的顱內(nèi)空間條件下（補充圖 8 ）。這些結果全面證明了我們的材料策略將具有軟流動性和瞬時凝膠化的 Alg-CA 聚合物與具有熱塑性變形和有效應變能量耗散的 PDMS-IU SHP 相結合，適用于生物相容性和腦接觸界面。

SMCA 傳感器直接轉(zhuǎn)印工藝

除了源自粘塑性 SHP 的熱塑性的自發(fā)形狀變形性能之外，這種機械功能還可用于集成 SMCA 傳感器，該傳感器結合了新一類的印刷可拉伸電極裝置（圖 3a 和補充圖 9 ，參見方法中用于 SMCA 傳感器的超薄可拉伸多電極裝置的詳細制造過程）?？衫祀娮悠骷姆浅Ｒ?guī)平臺有望以這樣的方式實現(xiàn)：即使沒有表面粘性，超薄和波浪結構（~3μm）也可以直接轉(zhuǎn)移印刷到 SHP 基板上，方法是將設備的底部嵌入到 SHP 層的淺表面中，并將設備的錨定框架固定在溫和的壓力誘導形狀變形的基板中，該基板的熱塑性行為因更高的熱能而加速（圖 3b 和補充圖 6 ）。為了充分支持我們的假設，我們準備了不同溫度（25、40 和 60°C）的轉(zhuǎn)印工藝。正如預期，SEM 圖像顯示熱塑性 SHP 在高溫下變形逐漸增強，這明顯驗證了通過錨定和嵌入工藝實現(xiàn)的超薄電極直接轉(zhuǎn)印打印方法的可靠性（圖 3c ），而這在熱固性聚合物中是無法實現(xiàn)的。采用該方法，晶圓級批量生產(chǎn)的 SHP 打印多電極陣列（補充圖 9 ）在 0% 和 50% 應變下均能確保較高的面積均勻性（圖 3d ）。我們的直接轉(zhuǎn)印工藝還能使可拉伸電極的電阻（線性拉伸測試中高達 70% 的應變，重復拉伸測試中 100 次循環(huán)中高達 35% 的應變）和電化學阻抗（高達 50% 的應變）值高度均勻（圖 3e-g ）。然后，我們通過輕松涂覆和脫水 Alg-CA 分散水溶液在電極陣列正面形成 Alg-CA 薄膜，完成了 SMCA 傳感器（補充圖 10 ）。水凝膠溶液很容易形成粘性干膜，只需將其整片涂覆在電極陣列正面，無需擔心相鄰通道之間的電串擾，因為去質(zhì)子化的多糖水凝膠仍然具有高電阻。此外，使用離子導電粘合水凝膠作為生物界面層導致電容效應（補充圖 11b ）導致電化學阻抗降低（補充圖 11a ），表明 Alg-CA 層本身可用作低阻抗涂層，而無需額外的微圖案化或納米結構膜（例如，聚（3,4-乙撐二氧噻吩）-聚苯乙烯磺酸鹽（PEDOT：PSS），氧化銥（IrO x ）和氮化鈦（TiN））。因此，除了在組織-設備接觸處提供界面模量匹配（補充圖 2 ）和粘合功能（圖 2a-c ）之外，Alg-CA 水凝膠有望改善 SMCA 傳感器平臺的神經(jīng)信號傳導性能。

圖 3：通過直接轉(zhuǎn)印工藝制作的可拉伸 ECoG 陣列。在體內(nèi)演示使用 SMCA 傳感器之前，先在離體牛皮質(zhì)上研究了其在腦內(nèi)的粘附情況（圖 3h-j ）。SMCA 傳感器被共形地安裝在不平整的皺紋皮質(zhì)表面，并自發(fā)變形為不同深度的各種山谷（圖 3h ）?？梢郧宄刈C實，與裸露的 SHP 薄膜相比，超薄可拉伸電極陣列與網(wǎng)狀蛇形互連圖案的集成不會降低 SMCA 傳感器貼片的熱塑性或應力松弛性能，從而導致皮質(zhì)接口裝置的超共形性（補充圖 12 ）。當剪切應力施加到 SMCA 傳感器時，這種組織粘附性能得以穩(wěn)定保持（圖 3i 和補充視頻 2 ）；此外，即使在水沖洗條件下，也證明了其強大的粘附性能（圖 3j 、補充圖 13 為擴展序列圖像，補充視頻 3 展示了沖洗條件下粘附測試的完整序列）?？紤]到成功的體外演示，我們的 SMCA 傳感器非常適合實現(xiàn)終極腦機接口。

tFUS 抗偽影神經(jīng)記錄

SMCA 傳感器專為自發(fā)適應皮質(zhì)的 3D 曲線幾何和表面形態(tài)而設計，其形狀變形和組織粘附功能有望有助于在 tFUS 神經(jīng)刺激期間確保清晰的腦電活動，而不會產(chǎn)生超聲引起的偽影，這是其他軟神經(jīng)裝置平臺無法實現(xiàn)的（圖 4a ）。為了證明我們的假設，我們準備了一個急性體內(nèi)實驗環(huán)境，研究了 SMCA 傳感器在 tFUS 超聲處理下的神經(jīng)信號穩(wěn)定性（實驗裝置的細節(jié)在補充說明 8 中描述）。我們通過基線活動的信號質(zhì)量和 tFUS 誘發(fā)的事件相關電位（ERP）展示了軟 ECoG 設備與超聲刺激相結合的定量神經(jīng)生理學性能。通過平均噪聲源的功率譜密度 (PSD) 來評估每個參數(shù)，噪聲源分別是 60 Hz 線路噪聲和 tFUS 定義的脈沖重復頻率 (PRF)，從多個動物的神經(jīng)信號中提?。ㄓ嘘P急性體內(nèi)實驗的詳細信息，請參閱方法、補充圖 14 和表 1 ）。之前已報道過一種典型的 tFUS 方案，其 PRF 為 1 kHz，占空比為 50%，可用于引發(fā)神經(jīng)元反應 40 ，這不僅因為它能保證神經(jīng)激活作用，而且它的識別頻率與大腦活動的主要范圍（大鼠為 0.1 至 600 Hz） 41 不同，在功率譜分析中，這很容易被視為 tFUS 引起的偽影（參見補充圖。 15 有關急性體內(nèi)超聲設置和神經(jīng)刺激方案的詳細信息）。

圖 4：在麻醉嚙齒動物模型中，與不同的腦接口材料相比，SMCA 傳感器在 tFUS 刺激下的急性體內(nèi)神經(jīng)記錄性能。顯然，使用 SHP、Alg/SHP 和 SMCA 的 ECoG 設備與 PDMS 以外的皮質(zhì)表面均可保形地適應，這使我們推斷這種保形性源自 SHP 基底的形狀變形特性（圖 4b-e ）。與 SHP 基底上支撐的電極打印設備相比，基于 PDMS 的 ECoG 設備與皮質(zhì)之間的界面主要形成不透明的氣隙，因為由于缺乏形狀適應性，即使在輕輕觸摸后設備的支撐貼片也不符合皮質(zhì)表面，這表明與傳統(tǒng)彈性體基底耦合而沒有自身組織保形性的軟 ECoG 設備無法形成均勻的接觸界面，即使小動物的大腦與非人類靈長類動物或人類相比，其腦溝和腦回的皮質(zhì)結構不是很彎曲（圖 4b ）。非共形生物電子界面導致神經(jīng)信號衰減，可能是由于 60 Hz 的線路噪聲（圖 4f 和補充圖 16 ）。此外，這種不穩(wěn)定的組織界面導致 tFUS 超聲處理下原始神經(jīng)信號發(fā)生很大失真（下面的放大圖，圖 4f ）。另一方面，使用形狀變形 SHP 基板（包括 SMCA 傳感器）的軟 ECoG 設備平臺由于輕柔觸摸加速形狀變形，在短時間內(nèi)（1 分鐘內(nèi)）均勻地貼合皮質(zhì)的表面形貌，沒有任何空隙（圖 4c-e ）。打印在 SHP 基板上的 ECoG 設備表現(xiàn)出更好的基線信號質(zhì)量（圖 4c、g 和補充圖 16 ）。具有流體材料特性和模量匹配能力的 Alg 水凝膠進一步增強了腦適形性（圖 4d ）和基線穩(wěn)定性（圖 4h 和補充圖 16 ）。盡管相對于基線有令人滿意的改善，但 tFUS 引起的噪聲在神經(jīng)調(diào)節(jié)期間仍然有很大的干擾，這表明僅靠組織適形性無法完全防止機械偽影（圖 4g、h ，下圖放大圖）。在這方面，我們觀察到在適形固定在皮層的 SMCA 傳感器中，此類偽影得到了有效減少（圖 4e、i ）。除了由于與離子導電軟水凝膠極其共形的界面而實現(xiàn)的穩(wěn)定基線神經(jīng)記錄（圖 4i 和補充圖 12 和 16 ）之外，SMCA 傳感器在 tFUS 超聲處理下的連續(xù)神經(jīng)生理學能力還可以實現(xiàn)以來自靠近超聲視覺皮層的通道的特定 ERP 模式的方式監(jiān)測完整的 tFUS 調(diào)節(jié)神經(jīng)反應（圖 4i ，放大圖）。多通道 ECoG 流的時間軌跡圖進一步驗證了在 Alg/SHP 設備和使用皮質(zhì)接口水凝膠層作為整體的 SMCA 傳感器中的電極之間沒有串擾問題 35 。為了進一步定量支持 SMCA 傳感器在 tFUS 神經(jīng)刺激下前所未有的神經(jīng)生理穩(wěn)定性，我們分析了從上述四個 ECoG 設備記錄的體內(nèi)神經(jīng)信號中 1 kHz PRF 超聲誘導偽影的 PSD（圖 4j ）。考慮到神經(jīng)振蕩 41 的頻率范圍，如果在 tFUS 刺激期間 1 kHz 頻率的功率增加，則它被視為 tFUS 引起的偽影，而不是神經(jīng)信號。關于每個 ECoG 平臺功率水平趨勢的代表性和統(tǒng)計結果清楚地支持了我們的假設（圖 4j 和補充圖 17 ）。沒有組織粘附功能的對照組顯然容易受到 tFUS 神經(jīng)刺激的影響（圖 4f-h 和補充圖 17a-c ）。相反，我們的 SMCA 傳感器有效地將 1 kHz PRF 相關的機械偽影干預降至最低（補充圖 17d ），這不足以僅通過保形性而沒有強大的表面固定特性來實現(xiàn)（補充圖 17b，c ）（關于記錄的神經(jīng)信號中可視化的 tFUS 引起的偽影的詳細討論出現(xiàn)在補充說明 9 中）。綜上所述，結果強調(diào)了SMCA 傳感器平臺固有的強粘附性和形狀變形特性的共存對于實現(xiàn)與超聲調(diào)制相結合的皮質(zhì)活動高保真監(jiān)測起著最重要的作用，從而增加了實現(xiàn)閉環(huán) tFUS 神經(jīng)刺激的可能性（有關包括 SMCA 傳感器在內(nèi)的軟 ECoG 設備平臺的可能運行機制以及材料功能和神經(jīng)信號傳導性能之間的相關性的討論，請參見補充圖 18 和補充說明 10 ）。

tFUS 控制癲癇發(fā)作前癲癇

考慮到 SMCA 傳感器具有抗 tFUS 偽影的神經(jīng)信號監(jiān)測性能，我們的材料合成和器件制造策略即使在長期顱內(nèi)植入后，也有望保持與正常和癲癇誘發(fā)腦組織的聲學透明接口。值得注意的是，準確檢測癲癇發(fā)作前的 HFO 作為后續(xù)發(fā)作期的生物標志物，可以瞬間觸發(fā)有效的神經(jīng)刺激，從而早期抑制癲癇發(fā)作。為此，我們研究了 SMCA 傳感器在清醒大鼠（該大鼠患有海人酸誘發(fā)癲癇）模型中的 HFO 記錄能力（圖 5a-d ）。通過 80 至 500 Hz 范圍內(nèi)的快速和短脈沖振蕩（圖 5a ，頂部和中間）和相應的功率譜（圖 5a ，底部）確認了原始皮質(zhì)活動中包含的典型 HFO 信號，其信號質(zhì)量不會因長期植入而降低（有關詳情，請參閱補充圖 19 和 20 以及補充說明 11 ）。植入的 SMCA 傳感器不僅能夠進行長期多通道 ECoG 記錄，還能驗證其慢性生物相容性（擴展數(shù)據(jù)圖 1 和補充圖 21 ）。對膠質(zhì)纖維酸性蛋白進行染色以顯示其在星形膠質(zhì)細胞中的表達，以及代表小膠質(zhì)細胞中離子化鈣結合銜接分子 1 蛋白表達的 IBA-1，揭示了與假手術組相比，SMCA 傳感器在短期（4 周）和長期（24 周）內(nèi)均具有持續(xù)的生物安全性。

圖 5：tFUS 誘導的體內(nèi)實時癲癇發(fā)作控制與 HFO 檢測觸發(fā)的前尖峰波刺激。接下來，研究了 SMCA 傳感器與定制 tFUS 刺激相結合的神經(jīng)記錄性能，并研究了在清醒動物中采用治療方案來監(jiān)測和治療癲癇發(fā)作。為了更好地在自由活動的動物中使用便攜式雙向神經(jīng)接口平臺，設計了一種定制的頭置系統(tǒng)，該系統(tǒng)結合了 tFUS 換能器和植入式 SMCA 傳感器（補充圖 22 和補充說明 12 ）。在該系統(tǒng)中，將由癲癇發(fā)作前的 HFO 檢測確定的反應性 tFUS 刺激設置為在發(fā)作前針對海馬區(qū)域的右側 CA3 區(qū)。通過這種方法，我們的定制系統(tǒng)精確預測了隨后的癲癇發(fā)作棘波并適當?shù)貓?zhí)行了主動治療措施（圖 5b ）。我們采用 40 Hz PRF 的 tFUS 方案作為治療試驗 42，應用于清醒的癲癇動物（有關 tFUS 方案的基本原理和刺激脈沖工程的詳細信息，請參見補充圖 23 和補充說明 13 ）。因此，無論是否進行連續(xù) tFUS 神經(jīng)刺激干預，清醒癲癇大鼠的 SMCA 傳感器神經(jīng)記錄性能都能穩(wěn)定維持（圖 5c、d ）（有關系統(tǒng)設置和體內(nèi)實驗程序的詳細信息，請參閱補充圖 24 和 25 ）。在所有通道的代表性時間軌跡中，從同一癲癇動物記錄的原始信號，我們觀察到，在 tFUS 刺激的癲癇發(fā)作（稱為 tFUS）期間，從癲癇發(fā)作前的 HFO 檢測時刻開始的 3 分鐘刺激，癲癇棘波的幅度和持續(xù)時間顯著減少，刺激方案為 40 Hz PRF 和 5% 占空比（圖 5d ，上圖），與 tFUS 情況之前同一時間段的假性癲癇發(fā)作（稱為假性癲癇）期間的發(fā)作波相比（在檢測到 HFO 后 3 分鐘內(nèi)沒有神經(jīng)刺激進行記錄）（圖 5c ，上圖）。與癲癇發(fā)作時期記錄的電生理活動相對應，靠近 tFUS 神經(jīng)刺激點（第 9 章）的 SMCA 傳感器陣列中通道電極的歸一化功率譜圖支持了 tFUS 神經(jīng)刺激的在線癲癇抑制效果（圖 5c、d ，下圖）。值得注意的是，在腦活動的任何頻帶（包括對應于癲癇抑制方案 PRF 的 40 Hz）中均未出現(xiàn) tFUS 偽影干擾，這再次凸顯了我們 SMCA 傳感器平臺抗超聲偽影的神經(jīng)信號傳導性能，使我們能夠評估神經(jīng)刺激方案的有效性。在此前提下，從不受偽影影響的功率譜圖來看，治療結果表明，異常神經(jīng)活動的趨勢得到了 tFUS 神經(jīng)刺激控制方案的有效抑制，而不是像假手術病例中那樣隨著時間的推移而自然鎮(zhèn)靜（圖 5c ，下圖）（有關單通道 tFUS 調(diào)節(jié)癲癇發(fā)作活動的控制研究以及主要癲癇發(fā)作期神經(jīng)記錄的時空模式，請參見擴展數(shù)據(jù)圖 2 ，詳情見補充說明 14 和 15 ）。此外，對多個動物受試者累積研究了 40 Hz PRF 刺激對癲癇發(fā)作的控制效果，以評估 tFUS 神經(jīng)刺激方案的平均功效并確定其對個體體內(nèi)模型的預后差異。根據(jù)從所有假手術和 tFUS 病例對的平均大腦活動主頻帶分類的一系列二維 z 分數(shù)地形圖表明，在將由 HFO 檢測觸發(fā)的 tFUS 神經(jīng)刺激應用于右側 CA3 區(qū)域后（圖 5f ），與假手術病例相比（圖 5e ），從 delta（1-4 Hz）到 beta（13-30 Hz）振蕩的振蕩功率和持續(xù)時間在兩個半球區(qū)域中均受到很大抑制。每個平均振蕩功率密度值還表明，與同一時間間隔內(nèi)的假手術病例相比，在 tFUS 刺激期間從 delta 到 beta 頻帶的振蕩能量受到很大抑制（圖 5g-j ）。這些結果一致表明，40 Hz PRF 協(xié)議降低了發(fā)作振蕩的幅度和癲癇樣多動的持續(xù)時間，成功驗證了其在線治療效果。

閉環(huán)劑量調(diào)節(jié)癲癇控制

雖然最佳選擇的 tFUS 方案可以作為有效抑制癲癇發(fā)作引起的不規(guī)則發(fā)作癥狀的關鍵因素，但由于難治性癲癇是一種以發(fā)作振蕩離散模式為特征的不可預見的疾病，具有固定方案的 tFUS 神經(jīng)刺激仍然僅限于個性化電療?？紤]到這一關鍵挑戰(zhàn)，應將閉環(huán)功能集成到雙向感知刺激系統(tǒng)中。在這方面，我們系統(tǒng)地設計了一個閉環(huán)框架，該框架能夠自適應反饋控制與許多個案中的各種癲癇發(fā)作狀態(tài)相對應的 tFUS 神經(jīng)刺激方案（圖 6a、b ）（閉環(huán)癲癇控制系統(tǒng)的設計和操作流程的細節(jié)在補充說明 16 中描述）。所提出的系統(tǒng)具有自主劑量調(diào)節(jié)功能，其獨特之處在于使用治療超聲的完整神經(jīng)反應作為反饋參數(shù)，這是通過無偽影 SMCA 傳感器實現(xiàn)的。

圖 6：帶有 SMCA 傳感器監(jiān)測反饋的 tFUS 劑量調(diào)節(jié)的閉環(huán)癲癇控制系統(tǒng)。總的來說，基于通過 SMCA 傳感器進行的精確 HFO 檢測，在我們的閉環(huán)系統(tǒng)中，采用默認協(xié)議（空間峰值時間平均強度 (I spta ) 為 0.05 W cm ?2 和空間峰值脈沖平均強度 (I sppa ) 為 1 W cm ?2 ），tFUS 神經(jīng)刺激可以有效控制誘發(fā)的癲癇振蕩（擴展數(shù)據(jù)圖 3 和補充說明 17 ）。對于默認設置無法解決的更多不良情況，我們還演示了兩種類型的閉環(huán)?！癆”模式和“B”模式閉環(huán)的代表性示例說明了通過 I spta 或 I sppa 調(diào)制的三級 tFUS 協(xié)議控制癲癇（圖 6c、e ）。在從位于后頂葉皮質(zhì)的通道記錄的放大輪廓的詳細神經(jīng)活動軌跡中，可以在三級閉環(huán) tFUS 神經(jīng)刺激下，在從癲癇發(fā)作前（或發(fā)作間期）（階段 I）振蕩到癲癇發(fā)作期再到基線恢復范圍的各個神經(jīng)波形上索引閉環(huán)序列的五個不同階段（圖 6d、f ）。在這兩種情況下，誘發(fā)的癲癇發(fā)作模型都是頑固型，在默認設置（階段 II）下的初始神經(jīng)刺激試驗（劑量 1）無法緩解，導致劑量增加。雖然隨后的 I spta 和 I sppa 調(diào)節(jié)（劑量 2）肯定有效，但仍然觀察到相當大的發(fā)作波幅度和持續(xù)時間（階段 III）。另一個劑量增量（劑量 3）最終導致殘留癲癇樣放電（IV 期）完全緩解（有關閉環(huán) I spta 或 I sppa 劑量調(diào)節(jié) tFUS 癲癇發(fā)作抑制的詳細描述，請參閱補充說明 18 和 19 ）。相應的功率譜圖也支持劑量調(diào)節(jié)閉環(huán)系統(tǒng)可有效抑制不同類型的隨機癲癇發(fā)作。閉環(huán)系統(tǒng)中使用的 tFUS 方案的最大強度滿足 tFUS 刺激生物物理安全的最新指南 43 ，誘導組織溫度升高低于 2°C，被認為是安全的并且不太可能導致組織損傷問題（補充圖 27 ）。我們使用的最強烈的聲波也被證實沒有不良的血腦屏障（BBB）開放問題（有關 BBB 開放驗證測試的詳細信息，請參閱補充圖 28 和補充說明 20 ）。除了單通道驅(qū)動的神經(jīng)信號軌跡外，SMCA 傳感器陣列還獲得了 tFUS 調(diào)控的癲癇抑制全序列中三種神經(jīng)動力學時空振幅地形圖數(shù)據(jù)（擴展數(shù)據(jù)圖 4 和圖 5 、補充說明 21 和視頻 6 ）。值得注意的是，SMCA 傳感器中多電極陣列記錄的癲癇發(fā)作尖峰清楚地表明神經(jīng)信號中沒有電干擾，這得到了來自信號源附近通道的時間延遲發(fā)作峰值的支持（補充圖 26 ）。閉環(huán) tFUS 癲癇抑制的案例研究包括一個癲癇模型，該模型具有重復的徑向動力學，由位于后頂葉皮層的通道觸發(fā)，該通道可能被視為癲癇源（第 13 章）并擴散到整個右半球區(qū)域（圖 4 、擴展數(shù)據(jù)圖 5 和補充視頻 7 ）。在三級閉環(huán) tFUS 時期，彩色圖中電癲癇發(fā)作活動的二維地形圖也顯示出其最強烈水平（代表峰 *1 至 *3，II 期）幾乎不受劑量 1 方案的影響，癲癇發(fā)作強度和振蕩頻率呈逐漸衰減趨勢，但劑量 2 方案保持了其特征性的傳播模式，劑量 3 方案抑制了殘余發(fā)作波（代表峰 *8，IV 期）（有關閉環(huán) I spta 調(diào)節(jié)癲癇發(fā)作抑制發(fā)作期間時空電圖神經(jīng)動力學的連續(xù)地形剪輯，請參見補充視頻 6 ）。關于有效抑制各種癲癇樣放電和來自個體動物的每個癲癇發(fā)作案例中涉及的不同發(fā)作動力學的此類信息性發(fā)現(xiàn)被清晰地可視化。

結論

我們報道了一種用于閉環(huán) tFUS 神經(jīng)刺激的 SMCA 傳感器。該 SMCA 裝置采用層狀結構，由離子導電且具有黏性的 Alg-CA 聚合物和粘塑性 SHP 組成。它能夠在彎曲的皮質(zhì)表面上呈現(xiàn)保形且穩(wěn)固的固定，即使在清醒嚙齒動物自由活動的 tFUS 神經(jīng)刺激下也能提供穩(wěn)定的 ECoG 信號監(jiān)測。尤其值得一提的是，我們的閉環(huán)癲癇治療系統(tǒng)通過 tFUS 劑量調(diào)節(jié)神經(jīng)刺激有效抑制了不規(guī)則發(fā)作波。此外，SMCA 傳感器陣列獲得的時空映射圖揭示了即使在聲波存在的情況下，tFUS 神經(jīng)刺激也能對與異常神經(jīng)活動相關的受損組織部位產(chǎn)生積極影響。我們的 SMCA 平臺有望用于開發(fā)閉環(huán) tFUS 系統(tǒng)，該系統(tǒng)可以根據(jù)超聲刺激調(diào)節(jié)的完整腦活動狀態(tài)，靈活地確定最佳操作。參考文獻：Lee, S., Kum, J., Kim, S.et al.A shape-morphing cortex-adhesive sensor for closed-loop transcranial ultrasound neurostimulation.Nat Electron7, 800–814 (2024). https://doi.org/10.1038/s41928-024-01240-x 審核編輯黃宇

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