太赫茲波作為一種頻率范圍在0.1-10THz（波長范圍30um-3mm）間的電磁輻射波。其波譜段位于毫米波和紅外光之間。在很長的一段時(shí)間里，由于缺少良好的光源和檢測器，太赫茲的研究進(jìn)展緩慢，一度被稱作“太赫茲間隙”。然而近十幾年來，隨著光子學(xué)技術(shù)和材料科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，太赫茲波技術(shù)得到了突破性的進(jìn)展，也逐漸應(yīng)用到生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域當(dāng)中，尤其在醫(yī)學(xué)成像的應(yīng)用方面獲得了巨大的進(jìn)展。圖1 太赫茲波位于微波與紅外之間太赫茲波具有許多優(yōu)點(diǎn)，讓它在生物醫(yī)學(xué)成像領(lǐng)域有著廣闊的應(yīng)用前景。首先，由于大量生物分子的轉(zhuǎn)動和振動躍遷能級位于太赫茲頻段，并且表現(xiàn)出強(qiáng)烈的吸收和色散，使得具有“指紋”特性的物質(zhì)便于鑒別。其次，太赫茲的光子能量很低(1 THz 為 4.1 meV)，沒有像 X 射線一樣的電離性質(zhì)，對生物組織不會造成明顯的電離危害。最后，太赫茲波對許多非金屬、非極性材料具有較強(qiáng)的穿透能力，能夠查看到物質(zhì)內(nèi)部的損傷、缺陷等情況。目前，國內(nèi)外有眾多科研小組利用太赫茲成像設(shè)備對各類生物組織做了相關(guān)研究，探究了太赫茲技術(shù)在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用潛力。

離體組織成像

太赫茲在醫(yī)學(xué)研究中可以對離體組織進(jìn)行成像。離體組織的太赫茲成像相較而言會更容易，因?yàn)榭梢詫ζ溥M(jìn)行預(yù)處理去除水分，比如冷凍、干燥、切片或脫水來減少水的影響，從而實(shí)現(xiàn)更高的成像對比度。

01

牙齒

牙齒是人體內(nèi)含水量較少的組織，經(jīng)過研究發(fā)現(xiàn)太赫茲波能夠有效檢測齲齒。傳統(tǒng)的齲齒檢測一般直接觀察目標(biāo)顏色、透明度等信息，以至于很難發(fā)現(xiàn)早期的齲齒，太赫茲成像有利于早期齲齒的發(fā)現(xiàn)與治療。例如，2003 年，劍橋大學(xué)的 David 等使用太赫茲脈沖成像系統(tǒng)成功構(gòu)造了牙齒組織的三維圖像，并且可以準(zhǔn)確直接地測量牙釉質(zhì)厚度。圖2 實(shí)驗(yàn)牙齒樣本及其太赫茲成像：（a）人類牙齒的結(jié)構(gòu)，（b）牙齒樣本的圖片，（c）MATLAB獲得的密度分布，代表牙齒的3D成像，以及（d）太赫茲圖像清楚地顯示了牙齒的每個(gè)部分

此外，近年，由Yadav博士領(lǐng)導(dǎo)的一組科學(xué)家代表構(gòu)建了一個(gè)太赫茲參數(shù)成像（TPI）系統(tǒng)，以研究二維和三維不同的牙齒樣本，如圖所示。他們發(fā)現(xiàn)太赫茲成像可用于提供有關(guān)牙釉質(zhì)、牙本質(zhì)和泵腔的有價(jià)值的診斷信息，這種方法可用于早期識別牙齒疾病和牙齒結(jié)構(gòu)中的缺陷，而不會有使用依賴X射線的技術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)。

02

眼角膜

太赫茲成像技術(shù)還可以應(yīng)用于眼科領(lǐng)域。加州大學(xué)洛杉磯分校的 Bennett 等通過分辨率為 1.2 mm 的太赫茲反射成像系統(tǒng)在 0.2、0.4、0.6、0.8 和 1太赫茲頻率處對離體豬角膜組織的水分流失過程進(jìn)行了監(jiān)測，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)太赫茲波的反射率與水含量濃度呈近似線性關(guān)系，且斜率隨頻率的增加單調(diào)遞減，該實(shí)驗(yàn)結(jié)果有助于判斷角膜是否病變的臨床診斷。圖3 (a) 體外含水角膜的光學(xué)圖像和太赫茲圖像；(b) 體外豬角膜圖像，含水量分別為(左上至右下)：84.74%、78.64%、75.27%、70.25%和 66.06%

03

皮膚組織

羅馬大學(xué)借助虹科 TeraSchottky 亞太赫茲源搭建了一套用于皮膚病學(xué)研究的太赫茲成像儀，采用 600GHz 的太赫茲波段，對預(yù)制的正常皮膚樣品與異常皮膚樣品做了成像研究。結(jié)合機(jī)器學(xué)習(xí)，成功將正常皮膚樣品與異常皮膚樣品的太赫茲信號區(qū)分開，為皮膚病學(xué)提供了一種基于太赫茲技術(shù)的新型無損檢測手段。

圖4 系統(tǒng)基于虹科 600GHz 的太赫茲源搭建的成像系統(tǒng)，以及對正常皮膚樣品與異常皮膚樣品的太赫茲圖像

04

癌細(xì)胞

由于癌癥細(xì)胞結(jié)構(gòu)相對于正常細(xì)胞會發(fā)生變化，太赫茲波能夠有效檢測出離體組織中的癌癥細(xì)胞。2015 年，Rong 等利用太赫茲數(shù)字全息技術(shù)對健康和癌變的冷凍肝臟切片進(jìn)行了成像，該系統(tǒng)的分辨率為158 μm。由太赫茲全息圖像(圖 5)可以明顯看到肝細(xì)胞的纖維化，也就是即將產(chǎn)生肝硬化的跡象，說明通過太赫茲醫(yī)學(xué)成像能夠進(jìn)行早期的癌癥診斷，并達(dá)到及時(shí)治療的目的。圖 5 (a) 人體肝癌組織的光學(xué)照片；(b) 經(jīng)過處理的太赫茲全息圖阿肯色大學(xué)的 Tyler 等則使用分辨率為 50 μm的太赫茲反射成像系統(tǒng)在 0.1 THz~4 THz 范圍內(nèi)對脫水的乳腺癌細(xì)胞進(jìn)行了成像實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)太赫茲成像可以成功區(qū)分正常的乳腺組織與癌變組織(圖 6)。研究還在太赫茲脈沖成像系統(tǒng)上比較了太赫茲反射與透射成像模式，結(jié)果顯示組織黏附、厚度偏差等引起的相位變化對組織特性的計(jì)算影響較小，相比之下，反射成像顯示出更高的成像分辨率和靈敏度，并且能夠顯示不同密度癌細(xì)胞之間的對比。圖 6 浸潤導(dǎo)管癌的(a) 病理圖像；(b) 太赫茲時(shí)域圖像；(c) 1.5 THz 頻域圖像；(d) 2.0 THz 頻域圖像

活體組織成像

基于異常組織和正常組織在水分含量和組織結(jié)構(gòu)上可能存在差異，太赫茲波能夠通過成像方式進(jìn)行分辨。例如，癌變或其他病變組織由于血管增多或水腫會導(dǎo)致組織含水量較高，太赫茲波能夠?qū)⒒铙w或新鮮組織中的癌癥組織區(qū)分開來。但是大多生物組織都存在于水環(huán)境或含有水的環(huán)境中，太赫茲波在透射過程中會不斷衰減，導(dǎo)致其很難穿透一定厚度的生物樣品，所以相關(guān)研究存在一定限制。

01

乳腺腫瘤

通過太赫茲脈沖成像系統(tǒng)在 0.15 THz~2.0 THz 頻率范圍內(nèi)進(jìn)行成像，太赫茲檢測腫瘤邊緣的可行性也在新鮮切離的乳房組織中得到了檢驗(yàn)，研究結(jié)果表明，太赫茲脈沖成像可以應(yīng)用于乳腺腫瘤的術(shù)前和術(shù)中定位，能夠最大限度地保護(hù)正常組織不被切除。如下圖所示，新鮮切除乳腺腫瘤體外太赫茲脈沖成像結(jié)果。

圖8 (a)，(b) 通過兩種不同的太赫茲波形處理方法計(jì)算的太赫茲圖像；(c) 組織的病理學(xué)檢查圖像同樣，太赫茲圖像中觀察到的對比度的來源主要與異常組織中水分含量的增加有關(guān)。波爾多大學(xué)的Quentin 等人還在 0.3 THz～0.6 THz 頻段用分辨率為1 mm 的太赫茲反射成像系統(tǒng)對新鮮的乳腺腫瘤進(jìn)行了成像實(shí)驗(yàn)，結(jié)果表明這個(gè)頻段的太赫茲波也能夠較好地區(qū)分組織，為在這個(gè)波段的太赫茲近場成像打下基礎(chǔ)。

02

腦膠質(zhì)瘤

太赫茲對術(shù)中惡性腦腫瘤的診斷同樣取得了顯著的進(jìn)展。韓國首爾延世大學(xué)的 Oh 等人通過分辨率為250 μm 的太赫茲反射成像系統(tǒng)在 0.3 THz~1.3 THz 頻段對新鮮的大鼠全腦組織(正常大腦與腦膠質(zhì)瘤)進(jìn)行成像，并與 MRI 結(jié)果進(jìn)行比較(圖 9)，發(fā)現(xiàn)二者吻合度較好，腫瘤區(qū)域的反射強(qiáng)度均大于正常組織。其次，研究還發(fā)現(xiàn)太赫茲成像還對大腦的灰質(zhì)區(qū)與白質(zhì)區(qū)有較好的區(qū)分，能夠用于研究大腦的定性結(jié)構(gòu)。圖 9 小鼠腦(腦膠質(zhì)瘤)的光學(xué)、MR 以及太赫茲圖像2016 年，該課題組通過該系統(tǒng)對新鮮小鼠和人體的腦膠質(zhì)瘤組織樣本，以及活體小鼠進(jìn)行了成像，證明太赫茲反射成像對腦組織腫瘤的邊緣的識別和描繪具有較高的靈敏度，從而能夠在手術(shù)中劃定腫瘤邊界，進(jìn)行全切除手術(shù)。

03

口腔腫瘤

針對太赫茲波在活體組織中穿透深度有限的問題，研究人員提出了一些改進(jìn)方法。例如，由于太赫茲波被冰吸收的速率大大低于液態(tài)水，快速冷凍樣品既可以保持細(xì)胞和組織的完整結(jié)構(gòu)，也能增加太赫茲波的穿透深度。

圖 10 口腔樣本的(a) 光學(xué)圖像；(b) -20 ℃太赫茲成像和(c) 室溫太赫茲成像；(d) 病理學(xué)圖像(組織學(xué)圖像中癌區(qū)以藍(lán)色圈標(biāo)記)

2013 年普林斯頓大學(xué)的 Sim小組通過太赫茲反射成像系統(tǒng)在 0.2 THz~1.2 THz 范圍對口腔腫瘤進(jìn)行了成像，該系統(tǒng)的分辨率為 0.25 mm。通過在-20 ℃下冷凍組織成像以消除新鮮組織血液中水分的影響，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，冷凍組織的口腔癌和正常粘膜之間太赫茲頻譜的差異比室溫太赫茲成像更大，說明冷凍組織的太赫茲成像在區(qū)分癌變組織和周圍組織方面具有更高的敏感性。

小結(jié)

太赫茲成像具有的無損性以及大量生物分子在太赫茲頻段的指紋特性使其具有許多傳統(tǒng)成像方式所不具備的特殊優(yōu)勢，能夠準(zhǔn)確識別生物組織結(jié)構(gòu)，并有可能在如腫瘤切除等手術(shù)中實(shí)現(xiàn)實(shí)時(shí)監(jiān)測。目前已在離體組織和部分淺表活體組織成像中得到應(yīng)用。

對于離體組織研究，雖然太赫茲能夠?qū)﹄x體的生物組織進(jìn)行有效診斷，但這些處理的手段的缺點(diǎn)是顯而易見的，首先不適用于活體成像研究，存在很大的局限性；其次脫水和冷凍等手段可能會改變組織的生物結(jié)構(gòu)，不利于精確診斷。針對活體組織，主要存在的水分會對太赫茲波產(chǎn)生強(qiáng)烈的吸收，影響成像對比度，導(dǎo)致太赫茲成像在活體內(nèi)的應(yīng)用受到限制。

圖11 近場太赫茲成像示意圖

在后續(xù)的研究中，一方面可以同通過太赫茲近場成像系統(tǒng)提高系統(tǒng)的成像分辨率，實(shí)現(xiàn)對更小生物組織的成像研究；另一方面，需要進(jìn)一步發(fā)掘更高效、穩(wěn)定且生物安全性高的太赫茲成像造影劑，有望促進(jìn)太赫茲醫(yī)學(xué)成像的快速發(fā)展和臨床應(yīng)用。

參考文獻(xiàn)：【1】嚴(yán)芷瑤、黃婉霞、黃青青、鄒逸、朱禮國、施奇武. 太赫茲醫(yī)學(xué)成像研究進(jìn)展[J]. 光電工程, 2020, 47(5):11.【2】Nagendra Paradad Yadava, et al. Diagnosis of dental problem by using terahertz technology[J]. Journal of Electronic Science and Technology, 2021, 19(3), 100082【3】Alfonso Alessandro Tanga et al.Terahertz scattering microscopy for dermatology diagnostics. 2021 J. Phys. Photonics, 3, 034007

虹科太赫茲方案

虹科提供多波段、高功率的太赫茲源，以及高分辨率的太赫茲實(shí)時(shí)成像系統(tǒng)，可用于生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的成像研究。

虹科TeraCascade 2000 太赫茲源

01

基于量子級聯(lián)激光（QCL）技術(shù)的高頻高功率多波段太赫茲源。可集成多達(dá)6個(gè)QCL芯片，頻率分布于2-5THz。輸出功率可達(dá)毫瓦量級，能夠穿透各種生物組織。集成的QCL驅(qū)動器可提供即時(shí)的電子控制以快速切換工作頻率。配置全新設(shè)計(jì)的半永久真空系統(tǒng)，結(jié)合斯特林冷卻機(jī)實(shí)現(xiàn)低溫環(huán)境，無需額外提供制冷劑。緊湊設(shè)計(jì)，即插即用，可便利集成于實(shí)驗(yàn)室的太赫茲成像系統(tǒng)中，提供高強(qiáng)度的太赫茲發(fā)射波。

虹科TeraCascade 100 太赫茲源

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基于量子級聯(lián)激光（QCL）技術(shù)的高頻太赫茲源。單頻率連續(xù)波輸出，功率達(dá)百微瓦，采用液氮制冷，是具有成本效益的QCL源，可實(shí)現(xiàn)相關(guān)太赫茲光譜與成像研究。

虹科TeraSchottky 亞太赫茲源

02

基于肖特基二極管倍頻器原理的亞太赫茲源（＜1THz）?；l為75GHz，施加倍頻器可拓展至150, 300和600Hz。輸出功率高達(dá)百毫瓦，在穿透力上具有明顯優(yōu)勢。高可調(diào)諧性，具有＞ 12 %的可調(diào)頻寬，滿足多種應(yīng)用的需求。高度集成，即插即用，可遠(yuǎn)程操控。已用于對皮膚組織細(xì)胞的太赫茲成像研究。