和開發(fā)研制新藥一樣，發(fā)現(xiàn)老藥的新用途也是醫(yī)藥科研人員和制藥廠商的工作之一。目前，老藥新用的發(fā)現(xiàn)途徑多為偶然發(fā)現(xiàn)或臨床試驗的方式。但近期，俄亥俄州立大學研究人員開發(fā)了一種深度學習的框架，通過定制深度學習框架的方式對大量患者的“真實世界數(shù)據(jù)（real-world data，RWD）”進行回顧性分析，再結(jié)合因果推理來模擬藥物的臨床試驗，為老藥新用提供了新的途徑。

1月4日，該研究以《一個通過在真實世界患者數(shù)據(jù)上模擬臨床試驗找到藥物新用途的深度學習框架》（A deep learning framework for drug repurposing via emulatingclinical trials on real-world patient data）為題發(fā)表在《自然機器智能》上。

盡管該項研究是以預(yù)防冠心病患者出現(xiàn)心臟衰竭和中風為出發(fā)點而提議的老藥新用，但張平對 DeepTech 表示，該框架具有高度的靈活性，可以同理應(yīng)用于大多數(shù)疾病研究中?！霸摽蚣芾碚撋鲜强梢杂糜趯ふ铱赡艿男鹿诜窝姿幬锏?，但這項研究進行的時候還處于新冠爆發(fā)初期，數(shù)據(jù)不足以支撐”。

用深度學習框架分析數(shù)據(jù)，模擬藥物的臨床試驗

目前獲得藥物新用途通常需要進行偶然性藥物測試，但這種隨機性的臨床試驗不僅十分耗時，而且成本昂貴。據(jù) MedicineNet 信息顯示，在美國，一款藥物從實驗室研究到市場應(yīng)用，需要經(jīng)過多重復(fù)雜嚴謹?shù)脑囼?，平均來說，這個過程長達 12 年之久。

其過程中，隨機臨床試驗是確定藥物對疾病有效性的黃金標準。相比其他老藥新用的研究方法，全新的深度學習方法可以理解為用監(jiān)測患者用藥以及用藥后病情發(fā)展、身體各項數(shù)據(jù)變化的方式來模擬藥物的臨床試驗這一環(huán)節(jié)。張平表示，基于 RWD 的深度學習框架能夠有效克服數(shù)據(jù)中各種各樣的干擾變量，建立老藥和新的適用癥之間的聯(lián)系。

具體而言，他們是按照臨床試驗的思路開發(fā)了一套高通量的計算框架來篩選既有藥物尚未發(fā)現(xiàn)的適用癥，達到將臨床試驗這一發(fā)現(xiàn)老藥新用的過程“搬到”線上。

以模擬臨床上對藥物是否對癥以及效果的試驗。在近日發(fā)表的這篇論文中，以冠狀動脈疾?。╟oronaryartery disease，CAD）為例，張平及其合作者從大量的保險數(shù)據(jù)中提取患者的病情發(fā)展及用藥成分清單，同時對每種藥物對應(yīng)的服用者和非服用者進行監(jiān)控，觀察服用不同藥物患者的用藥以及病情發(fā)展情況。

圖｜發(fā)現(xiàn)既有藥物新用途的計算框架

以近期發(fā)表的研究論文為例，張平及其合作者將在已有但未表明可治療為冠狀動脈疾?。╟oronaryartery disease，CAD）的藥物中尋找對 CAD 有效的藥為目標，采用上述框架進行了超大規(guī)模的計算和分析。

已知 CAD 在臨床上可能導致心衰、中風等，如患者服用了目前未標明 CAD 這一適用癥的藥物出現(xiàn)了病情好轉(zhuǎn)，既可初步認為這款“老藥”其具有“新用（治療 CAD ）”的可能。

首先，為盡可能保證輸出結(jié)果的可信度，他們從 2012-2017 年間的 MarketScan 商業(yè)理賠的患者數(shù)據(jù)中獲取了約 1.07 億位患者的身體健康數(shù)據(jù)作為此次計算分析的整體。數(shù)據(jù)包括門診用藥、住院治療和門診服務(wù)等方面，涵蓋了患者看診/復(fù)診時間、用藥清單及劑量等。為實現(xiàn)其發(fā)現(xiàn)治療 CAD 新藥的目標，張平等人從中篩選出了 117.9 萬左右 CAD 患者展開進一步“監(jiān)控”。他們從這些樣本數(shù)據(jù)中提取 CAD 患者用藥清單的記錄，對每種候選藥物按照臨床試驗的分析方法而分為：實驗組——也就是那些吃了該候選藥物的 CAD 病人，對照組——身體基礎(chǔ)情況類似但沒有吃該候選藥物（而是吃了一些隨機的其他藥物）的病人。

圖 | 模擬臨床試驗中實驗組和對照組

此次研究中，他們選取了 CAD 患者服用的 55 種非治療 CAD 的藥物作為“老藥新用”候選藥物進行分析。篩選出參與“臨床試驗”的 CAD 患者后，將患者服用的 55 種藥物作為候選藥物輸入上述計算框架中。接下來開啟對服用候選藥物的患者和與對照組患者進行病情發(fā)展情況的監(jiān)測，包括所觀察患者的初始疾病狀況、是否服藥、服用了哪些藥以及何時開始治療等數(shù)據(jù)，用數(shù)據(jù)來對現(xiàn)實生活中藥物的臨床試驗進行模擬。

經(jīng)過張平等人設(shè)計的深度學習框架計算，未出現(xiàn)心衰、中風或癥狀較輕的患者所服用的藥物將作為結(jié)果輸出，既為老藥新用的“種子選手”。

文中結(jié)果顯示，張平及其合作者觀察到 55 種候選藥物中有 9 種藥物對患者的疾病產(chǎn)生了有益的作用。值得注意的是，在目前已知的4種用于治療的 CAD 藥物中，他們篩選出的 9 種藥物中含有 3 種。

圖｜候選藥物對CAD效果顯示

為驗證另外 6 種目前尚未指定用于治療 CAD 的候選藥物對 CAD 是否有效，張平及其合作者展開了進一步分析。他們用使用者和非使用者觀察結(jié)果的加權(quán)平均數(shù)ATE（average treatment effect）來衡量候選藥物對 CAD 效用。根據(jù)定義，ATE小于 0 的藥物被視為對相應(yīng)病癥有改善效果，即未表現(xiàn)出心衰或中風癥狀或癥狀表現(xiàn)輕于未服用藥物的患者；大于 0 則為病情惡化。從上圖可見，ATE 小于 0 的有 9 個，其中此前未用于治療該病癥的藥物標為藍色，已知藥物為紅色。這表明了張平小組所設(shè)計框架思路的可行性。

除此以外，他們還通過分析驚喜地得出，現(xiàn)在正用于治療糖尿病的藥物二甲雙胍和治療抑郁癥、焦慮癥的藥物依地普侖也表現(xiàn)出能夠降低 CAD 患者心衰和中風的風險。目前，研究人員正在進一步測試這兩種藥物對 CAD 的療效。

發(fā)現(xiàn)老藥新用結(jié)果可靠，但也存在弊端

深度學習框架方法的可用性在以上研究中得到了印證，相比于傳統(tǒng)的老藥新用途發(fā)現(xiàn)方式存在偶然性以及前期測試成本高等不足，這種全新的途徑有著自身的優(yōu)勢，但也并非沒有缺陷。

盡管，相比于傳統(tǒng)的在細胞或動物體的前期測試方式，基于 RWD 的深度學習研究獲得的結(jié)果是直接從人體環(huán)境下完成的，省去了藥物適應(yīng)性的驗證過程；深度學習框架下通過嵌入模塊、遞歸神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)和預(yù)測模塊方式對所有影響藥效的參數(shù)進行分析。

不過，張平也表示，深度學習方法雖然看起來完美，但在現(xiàn)實執(zhí)行起來也存在一些不可避免的問題。因為現(xiàn)實很有可能并不如數(shù)據(jù)顯示的那樣，“比如病人可能會不按照劑量去吃藥，甚至拿了藥回去根本就沒有吃等情況都是有可能的，這是從數(shù)據(jù)上無法看出來的?！痹谶@一點上，深度學習方式無法和現(xiàn)實臨床試驗相比，真正的臨床試驗中精準控制患者的服藥時間和劑量，至少在這方面臨床上的嚴格服藥把控能夠更完全地體現(xiàn)藥效。

但這種深度學習框架的方式也為老藥新用的發(fā)現(xiàn)提供了新的途徑，張平說，“我們是第一個開發(fā)深度學習的方法在 RWD 上做老藥新用研究的團隊”。

用AI仿真臨床試驗，由計算機學生和藥廠的碰撞產(chǎn)生

本篇研究論文的通訊作者張平，其本碩博所修專業(yè)均為計算機方向，機器學習是他的主修課程，數(shù)據(jù)挖掘為他的研究方向。談及對老藥新用的接觸，其實是有些巧合的。

張平接觸老藥新用是在其讀博期間。結(jié)束了華中科技大學的本、碩學習后，張平在天普大學開啟了他的博士生涯。期間，機緣之下他去到一家制藥公司葛蘭素史克（GSK）實習。也是在 GSK ，在用機器學習的方法解決問題時，張平接觸到了老藥新用，他回憶道，“那大概是 10 年前了，那時候深度學習還沒有開始流行”。而接觸 RWD 則是其在 IBM T.J. 沃森研究中心了，張平在那期間的多個 AI 研究后來也被應(yīng)用于藥物發(fā)現(xiàn)和患者安全的項目里。

但真正開啟 RWD 和深度學習在老藥新用方面的研究是在他到俄亥俄州立大學之后?！皩嶋H上，俄亥俄州立大學同時擁有優(yōu)秀的醫(yī)學院和工程學院，這里豐富的數(shù)據(jù)資源是我以完全不同的視角重新做老藥新用研究的機緣。”

2019 年初，張平加入俄亥俄州立大學在生物醫(yī)學信息學系和計算機科學與工程系雙聘助理教授。他領(lǐng)導的醫(yī)學人工智能實驗室——AIMed，其實驗室的名字也有特殊的含義，“aimed翻譯為中文可以是致力、目標的意思，我們組致力于 AI 算法的同時目標是解決醫(yī)學（medicine）上的各種疑難問題，這里也取其一語雙關(guān)的意思?！蹦壳埃珹IMed 實驗室主要進行三大方向的研究：一是本文中提到的用以輔助醫(yī)藥研發(fā)人員、制藥廠老藥新用的篩選；二是幫助醫(yī)生做基于 AI 的醫(yī)療診斷；三是用 AI 去輔助放射科醫(yī)生對醫(yī)療影像進行解讀。

談及此次研究論文的一作劉若琦，張平對 DeepTech 說，“她完成這個研究的時候才博士一年級，這是個非常不錯的成果?！绷硗馑蔡岬狡鋵崱斑@些學生挺辛苦的，剛?cè)雽W不久就趕上疫情。我們也不能回學校，溝通都是在線上?！眲⑷翮究凭妥x于武漢大學，現(xiàn)在已經(jīng)是俄亥俄州立大學計算機科學與工程系博士二年級的學生，據(jù)其個人介紹顯示，她的研究興趣集中在數(shù)據(jù)挖掘、因果推論及其在醫(yī)療保健中的應(yīng)用上。

另外，在本次研究中至關(guān)重要的數(shù)據(jù)統(tǒng)計以及結(jié)果分析，由俄亥俄州立大學生物醫(yī)學信息學系研究助理教授魏萊參與完成。魏萊老師同時也是該校生物統(tǒng)計學中心臨床試驗主管，負責對多個度量值進行建模，并設(shè)計小組順序試驗和自適應(yīng)試驗。其重點研究適應(yīng)性臨床試驗設(shè)計和樣本大小重新估計實驗。

對于深度學習方法在老藥新用方面的探索，張平表示，“雖然此次發(fā)布的文章中只提到了對 CAD 藥物的篩選，但這一框架是普適的，能用于對任何一種病癥的藥物篩選，只要輸入相應(yīng)的癥狀即可?！?/p>

他說接下來將把該框架應(yīng)用于對更多真實世界數(shù)據(jù)的老藥新用以及尋找治療目前臨床需要的藥物和對罕見病癥、疑難雜癥的治療藥物，他希望能夠用AI的方法真正幫助攻克醫(yī)療難題，為醫(yī)學研究做貢獻，“而不僅僅只是停留在研究層面”。

原文標題：用數(shù)據(jù)說話！AI仿真超大規(guī)模臨床試驗，直接用患者健康數(shù)據(jù)檢測藥效，發(fā)現(xiàn)老藥新用途

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責任編輯：haq