這是一種激光顯微鏡技術(shù)，它能夠?qū)崿F(xiàn)操控單個血管，并且不用活檢來診斷包括皮膚癌在內(nèi)的疾病。

5 月 15 日，這項來自加拿大不列顛哥倫比亞大學(xué)與不列顛哥倫比亞癌癥研究中心曾海山教授團隊的研究發(fā)表在《科學(xué)進展》（Science Advances）上。

更深，更準

激光治療是利用激光的光熱效應(yīng)對組織進行凝固、汽化或切割，從而達到治療目的。其中，激光的光熱效應(yīng)主要取決于激光的波長和組織的特性。目前，激光療法已廣泛用于治療黃斑變性、糖尿病性視網(wǎng)膜病、葡萄酒色斑和癌癥等多種病癥，這些治療主要基于特定發(fā)色團和組織靶標(biāo)來匹配光束波長和脈沖時間，可以將激光能量限制在靶組織內(nèi)。但這種治療有兩個局限，其一是最佳的光束吸收波長低于組織的光學(xué)窗口，而常規(guī)單光子血管治療的波長是 542 納米到 577 納米，這在組織光學(xué)窗口之外，所以穿透性不好。其二是光束照射的目標(biāo)血管是不加選擇的，這就會傷及“無辜”。與傳統(tǒng)激光療法相比，曾海山團隊研發(fā)的系統(tǒng)有更深的有效處理深度和更精確的靶選擇性。它采用近紅外飛秒激光束，其波長 830 納米在組織光學(xué)窗口之內(nèi)，穿透性很強，能順利到達焦點。那里組織和血液對光的吸收都極強，更有利于治療。這種多光子激發(fā)顯微鏡裝置可對活組織進行深達約 1 毫米的成像。其治療深度取決于組織的散射特性，對于皮膚組織，最大深度約 400 微米；對于腦組織，最大深度大于 1 毫米。

圖|激光可以關(guān)閉單個血管。（來源：University of British Columbia）

新激光系統(tǒng)脈沖發(fā)射持續(xù)時間為 10 的負 15 次方秒級別，可以在聚焦處實現(xiàn)瞬時超高功率密度誘發(fā)的多光子吸收。這種光吸收僅限于聚焦處，不會影響焦點以外的區(qū)域。由于這種新技術(shù)具有空間選擇性，因此可以精確地關(guān)閉單個血管，而不會損害其他相鄰血管和周圍組織。治療和監(jiān)測均以無創(chuàng)方式進行。它不僅能夠?qū)罱M織進行數(shù)字掃描，還能通過增強激光產(chǎn)生的熱量來處理組織。當(dāng)看到可疑細胞結(jié)構(gòu)時，就可以進行選擇性地治療處理，而不用切入皮膚?，F(xiàn)任國際皮膚病學(xué)會聯(lián)盟主席、加拿大英屬哥倫比亞大學(xué)皮膚科及皮膚科學(xué)系教授 Harvey Lui 說，這套系統(tǒng)可以在不影響任何周圍血管或組織的情況下改變血管通路，這對于診斷和掃描皮膚癌等疾病將具有革命性意義。他是該研究的第三作者。避免無謂傷害

那么，這套系統(tǒng)是如何實現(xiàn)精確操控單個血管的？其臨床應(yīng)用還需要做哪些鋪墊？對此我們專訪了論文通訊作者曾海山教授。DeepTech ：你們是如何找到血管控制這個研究思路的？

曾海山：我們決定進入多光子顯微成像這一領(lǐng)域是被多光子吸收、多光子激發(fā)、多次諧波等物理現(xiàn)象發(fā)生時的高度空間局域特性所吸引。這些物理過程都只在聚焦光束的焦點上發(fā)生，這給光學(xué)斷層成像帶來了極大的方便和信噪比巨大的提高。我們第一個研發(fā)出了用于活體皮膚成像的快速視頻多光子顯微鏡系統(tǒng)，這一關(guān)鍵的技術(shù)進步使得多光子技術(shù)的臨床應(yīng)用成為可能。

在研發(fā)過程中我們有了一個想法，那就是能否利用多光子吸收現(xiàn)象的高度空間局域特性來實現(xiàn)精準治療呢？我們先用離體皮膚組織進行了實驗，取得了初步成功。這次在《科學(xué)進展》雜志上發(fā)表的研究是我們進行的第一次活體治療實驗，結(jié)果非常令人鼓舞。我們成功地實現(xiàn)了對單個血管的關(guān)閉，而沒有影響到周圍組織或別的血管，甚至位于目標(biāo)血管上方被光束照射過的血管也完好無損。我們還實現(xiàn)了對血管的部分關(guān)閉。我們通過活體反射共聚焦顯微鏡實時監(jiān)測治療過程，證實了從毛細血管到小靜脈血管的單個血管的靶向閉合。

這種對血管進行治療與精確控制的能力是前所未有的。這一研究成果為精準治療提供了一種獨特的方法。這種方法也可以用來處理與治療除了血管之外的其他微結(jié)構(gòu)，例如單個細胞與神經(jīng)。

圖|基于多光子吸收的皮膚血管激光治療與傳統(tǒng)激光治療之比較。（A）治療前。 （B）在常規(guī)激光治療后，光束照射到的血管都變性（黑色血管）。（C）對于多光子吸收的皮膚血管激光治療，只有目標(biāo)血管變性/閉合（粉紅箭頭所指），其他血管和周圍組織不受影響。 雖然激光脈沖通過，但目標(biāo)血管上方的血管不會變性。 比較（B）與（C）可見，新系統(tǒng)還可以治療位置較深的血管，由于穿透深度有限，傳統(tǒng)激光治療到達位置較淺。（來源：Science Advances論文）

圖|空間選擇性血管閉合。（A）和（B）分別為在多光子吸收治療前和治療后交叉但位于不同深度的兩個血管之顯微圖像。（A）圖中垂直血管（白色箭頭）位于底層，另一個（紅色箭頭）位于頂層。（C）表示兩條血管的方向。（D）為底層血管閉合后的顯微圖像。 白色箭頭處表示血管閉合處。來源：Science Advances論文。

新激光系統(tǒng)操控的血管閉合動態(tài)過程，白色亮斑表示血管閉合處。（來源：Science Advances論文補充材料）

DeepTech ：能否介紹一下系統(tǒng)最核心的技術(shù)，也就是空間選擇性光熱解（SSP）的工作原理？它的空間選擇性是如何實現(xiàn)的？

曾海山：空間選擇性光熱解是基于上述多光子吸收現(xiàn)象的高度空間局域特性，也就是說多光子吸收只發(fā)生在激光束的焦點位置。這是因為多光子吸收的發(fā)生需要有多個光子同時、同地與同一分子相互作用，這只有在瞬間光強極高的光束焦點位置才能發(fā)生。這里極高的光強由兩個措施所產(chǎn)生：一是使用超快脈沖激光束，在時間維度上把許多光子壓縮到極短的瞬間，二是把光束高度聚焦到一個盡量小的空間。多光子吸收只在焦點發(fā)生，治療效果自然只在焦點位置，周圍組織完好無損。

DeepTech：癌癥治療中，能夠精確關(guān)閉血管意味著什么？

曾海山：癌癥一般伴隨血管增生，因為癌細胞增生需要新的血管提供營養(yǎng)。切斷血管可以切斷營養(yǎng)來源。當(dāng)然我們也可以直接殺死癌細胞。我們的方法應(yīng)更適合早期癌癥非侵入性治療，以完整保護組織正常功能。大的腫瘤需要更加具有摧毀性的療法，比如手術(shù)摘除，那時傷及“無辜”就無所謂了。唯一例外是，對于腦腫瘤手術(shù)或者眼睛腫瘤手術(shù)，為了保護視力和減少腦組織傷害，以及可能帶來的對身體的各種影響，精準治療是非常必要的。

DeepTech：論文提到，這套系統(tǒng)可能會對中風(fēng)有重要價值，能具體談?wù)剢幔?/p>

曾海山：我們是指對中風(fēng)的基礎(chǔ)生物學(xué)機理研究具有重要價值。我們對血管精準控制的方法可以用來建立缺血性中風(fēng)動物模型，用來研究中風(fēng)的生物機理。

DeepTech：這套系統(tǒng)是你們獨立開發(fā)的嗎？對于該系統(tǒng)，你們下一步的規(guī)劃是什么？是否需要監(jiān)管部門的審查？

曾海山：文章提到的多光子顯微鏡系統(tǒng)與共聚焦拉曼系統(tǒng)都是我們自己研發(fā)搭建出來的?，F(xiàn)有商業(yè)化系統(tǒng)只適用于離體組織與樣品研究，不適用于活體病人的臨床測量與治療方面的應(yīng)用。我們下一步的規(guī)劃是先將新系統(tǒng)進一步小型化，以利于臨床使用，同時逐步發(fā)展在各個器官的應(yīng)用。

關(guān)于該系統(tǒng)的臨床研究與臨床實驗，由大學(xué)或醫(yī)院的倫理委員會批準就可以了。商業(yè)化系統(tǒng)的大規(guī)模臨床使用需要監(jiān)管部門的審批，我們的目標(biāo)是在3年到5年內(nèi)實現(xiàn)這一技術(shù)的商業(yè)化。

曾海山，加拿大不列顛哥倫比亞癌癥研究中心杰出科學(xué)家，不列顛哥倫比亞大學(xué)皮膚科學(xué)、病理學(xué)和物理學(xué)教授。畢業(yè)于北京大學(xué)無線電電子學(xué)系， 1993 年獲加拿大不列顛哥倫比亞大學(xué)（UBC）博士學(xué)位。他主要研究方向是光與組織相互作用，及其在醫(yī)學(xué)診斷與治療方面的應(yīng)用。他長期從事多學(xué)科交叉研究工作，在臨床光學(xué)檢測儀器研發(fā)方面具有豐富的研究經(jīng)驗，特別是在研發(fā)早期癌癥診斷技術(shù)方面處于國際領(lǐng)先或先進地位。