神經(jīng)光子學(xué)

Neurophotonics

Neurophotonics - 神經(jīng)光子學(xué)，又或稱基于光的觀察大腦與神經(jīng)系統(tǒng)的技術(shù)，在過去幾十年內(nèi)一直不斷推動(dòng)著腦部疾病的臨床研究和治療。

過去二十年內(nèi)，神經(jīng)光子學(xué)發(fā)展迅速的同時(shí)，也伴隨著人們更多的關(guān)注，因此也得到了越來越多的資金支持。新一代的科學(xué)工具，技術(shù)等發(fā)展也讓此門研究發(fā)展更甚，研究還有許多工作要做，而這一領(lǐng)域的領(lǐng)先科研團(tuán)隊(duì)和學(xué)者們也從未滿足。隨著他們工作的復(fù)雜性增加，所使用的光學(xué)系統(tǒng)的復(fù)雜性也必須增加。

在二十世紀(jì)初，光遺傳學(xué)技術(shù)誕生。這項(xiàng)技術(shù)使用了光和基因工程來控制大腦細(xì)胞，現(xiàn)在被用于世界各地的大腦研究實(shí)驗(yàn)室。近年來，神經(jīng)科學(xué)家用它來研究動(dòng)物（如嚙齒動(dòng)物）中的神經(jīng)元群，選擇的神經(jīng)元群尺寸也逐漸增加。

在這一過程中，神經(jīng)元通過基因工程來表達(dá)一種特定的蛋白質(zhì)標(biāo)記，如綠色熒光蛋白（GFP）。GFP的存在使細(xì)胞在受到藍(lán)光照射時(shí)發(fā)出綠光，這便提供了一個(gè)神經(jīng)活動(dòng)的視覺指標(biāo)。通過將傳感器分子與這些標(biāo)記物相融合，研究人員可以通過調(diào)節(jié)熒光，研究發(fā)出局部活動(dòng)信號(hào)的神經(jīng)元。

最新發(fā)展

Latest developments

這一領(lǐng)域的最新發(fā)展之一來自于加州理工學(xué)院的研究人員，他們?cè)O(shè)計(jì)了一種被稱為綜合神經(jīng)光子學(xué)的先進(jìn)技術(shù)。他們稱，通過這種技術(shù)，可以實(shí)時(shí)觀察到某一特定腦回路中的數(shù)千到數(shù)百萬個(gè)神經(jīng)元活動(dòng)?！渡窠?jīng)元雜志》上發(fā)表的一篇論文中作了詳細(xì)介紹，來自其它14個(gè)機(jī)構(gòu)的合作者參與了這項(xiàng)研究。另外，研究通過Advancing Innovative Neurotechnologies (Brain) Initiative得到了美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）腦研究的資助，以及獲得了美國國防部高級(jí)研究計(jì)劃局、國家科學(xué)基金會(huì)和Kavli基金會(huì)的資助。

“大腦計(jì)劃”于2013年啟動(dòng)，作為一項(xiàng)大規(guī)模的計(jì)劃，其旨在通過為科學(xué)家提供正確的工具和信息來研究各種大腦疾病，如阿爾茨海默病、帕金森病、自閉癥、癲癇和腦外傷，從而加速神經(jīng)科學(xué)研究。自該計(jì)劃啟動(dòng)以來，科學(xué)家們一直在開發(fā)工具，探索作為大腦功能基礎(chǔ)的神經(jīng)回路。

綜合神經(jīng)光子學(xué)論文的主要研究者是Michael Roukes。加州理工學(xué)院物理學(xué)、應(yīng)用物理學(xué)和生物工程的Frank J Roshek教授（從2011年開始與白宮科技政策辦公室合作的五位科學(xué)家其中之一）和Michael都共同參與啟動(dòng)了后來的大腦計(jì)劃。

加州理工學(xué)院高級(jí)研究科學(xué)家、《神經(jīng)元雜志》上’Perspectives’論文的主要作者Laurent Moreaux解釋道："我們發(fā)起這個(gè)項(xiàng)目是為了解決哺乳動(dòng)物的許多主要腦核仍然無法用光學(xué)生理學(xué)研究的問題，因?yàn)樽杂煽臻g光學(xué)顯微鏡有內(nèi)在的深度限制，這是由于不透明組織中光散射的基本現(xiàn)象。

"為了避免這一深度限制，我們?cè)O(shè)想使用可植入大腦的集成光子學(xué)探針，其形狀和大小類似于基于硅柄探針的多電極陣列，這將使我們能夠以分布式方式直接將顯微鏡 "帶入 "大腦，并實(shí)現(xiàn)使用功能成像技術(shù)在深度上探測數(shù)量空前的神經(jīng)元活動(dòng)。"

合作是關(guān)鍵

Collaboration is key

加州理工學(xué)院的研究人員說，這種新的集成神經(jīng)光子學(xué)方法 "比目前的任何方法都有更大的潛力"。它利用了基于微芯片的集成光子和電子電路的最新進(jìn)展，將這些進(jìn)展與光遺傳學(xué)的進(jìn)展相結(jié)合，并通過使用可植入大腦內(nèi)部任何深度的光學(xué)微芯片的微小組件來發(fā)揮作用。這些芯片與熒光分子報(bào)告器和光遺傳學(xué)執(zhí)行器結(jié)合使用，分別用于以光學(xué)形式監(jiān)測神經(jīng)元和控制其活動(dòng)。

什么是熒光分子報(bào)告器（Fluorescent molecule reporter）

又稱熒光蛋白/報(bào)告分子，為測量單個(gè)細(xì)胞或細(xì)胞群的基因表達(dá)的工具。；如GFP, CFP, YFP, mCherry...

什么是光遺傳學(xué)執(zhí)行器（Optogenetic actuator）

一種可改變細(xì)胞活動(dòng)的蛋白質(zhì)。當(dāng)暴露于光照時(shí)，其就會(huì)表達(dá)。這些致動(dòng)器可以用來誘導(dǎo)單個(gè)或多個(gè)動(dòng)作電位（可以組織成有規(guī)律的尖峰序列，也可以以用戶控制的速度進(jìn)行偽隨機(jī)），抑制神經(jīng)活動(dòng)，或修改生化信號(hào)通路，對(duì)事件的時(shí)間進(jìn)行毫秒級(jí)控制。如ChR2, IC1C2, eNpHR等

這個(gè)集成配置通過發(fā)出微尺度的光束來刺激它們周圍經(jīng)過基因修飾的神經(jīng)元，同時(shí)記錄這些細(xì)胞的活動(dòng)，揭示其功能。雖然這項(xiàng)工作目前是在動(dòng)物身上進(jìn)行的，但Roukes相信它最終也會(huì)在人腦中得到類似的應(yīng)用。

他說：“深度的密集記錄，這是關(guān)鍵。我們將無法在短時(shí)間內(nèi)記錄大腦的所有活動(dòng)。但是，我們是否可以在特定的腦區(qū)專注于它的一些重要的計(jì)算結(jié)構(gòu)？這就是我們的動(dòng)機(jī)”。

Moreaux也認(rèn)同，并在論文中指出："我們的目的不僅僅是確定如何增加可以同時(shí)記錄的神經(jīng)元的總數(shù)。相反，我們探索了在目標(biāo)組織體積內(nèi)實(shí)現(xiàn)密集記錄的可能性，以最終實(shí)現(xiàn)對(duì)局部腦回路活動(dòng)的完整詢問。我們用‘訊問’ (interrogation)這個(gè)詞來表示，通過應(yīng)用具有單神經(jīng)元分辨率的模式化、確定性的刺激，來記錄和直接操縱腦電路的單個(gè)神經(jīng)元。

解決問題

Problem solving

該團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，光遺傳學(xué)可以解決與神經(jīng)科學(xué)研究依賴植入式電極來測量神經(jīng)元的電活動(dòng)有關(guān)的一些問題。他們說，由于大腦中的所有電活動(dòng)干擾，這平均只能可靠地測量一個(gè)神經(jīng)元。大腦不使用光來交流，所以光遺傳學(xué)可以使研究人員更容易追蹤大量的這些信號(hào)。

然而，許多光遺傳學(xué)的大腦研究受制于一個(gè)重要的物理限制，Moreaux解釋說。他說："腦組織既散射又吸收光線，這意味著從大腦外部照射進(jìn)來的光線只能在內(nèi)部短距離傳播。正因?yàn)槿绱?，只有距離大腦表面不到兩毫米的區(qū)域可以進(jìn)行光學(xué)檢查。這就是為什么研究得最好的大腦電路通常是傳遞感覺信息的簡單電路，如老鼠的感覺皮層。它們位于大腦表面附近'。

從本質(zhì)上講，目前的光遺傳學(xué)方法不能輕易提供關(guān)于大腦深處電路的信息。然而，有了這種新的綜合神經(jīng)光子學(xué)方法，埋藏在大腦深處的電路可被有效地洞察。該技術(shù)允許將完整成像系統(tǒng)的微觀元素植入大腦深處的復(fù)雜神經(jīng)回路附近，例如，與記憶形成有關(guān)的海馬區(qū)和控制認(rèn)知的紋狀體。

這是與基于電極的方法相比的一個(gè)關(guān)鍵優(yōu)勢，"Moreaux說，"因?yàn)橛涗涬娦盘?hào)取決于電極是否與被記錄的細(xì)胞非常接近，所以每個(gè)電極并不真正允許有太多的重復(fù)性。

Roukes將其比作功能磁共振成像（fMRI），一種目前用于對(duì)整個(gè)大腦進(jìn)行成像的類似技術(shù)。他說："fMRI掃描中的每個(gè)體素，或三維像素，通常約為一立方毫米的體積，包含大約10萬個(gè)神經(jīng)元。因此，每個(gè)體素代表了所有這10萬個(gè)細(xì)胞的平均代謝活動(dòng)。綜合神經(jīng)光子學(xué)的首要目標(biāo)是實(shí)時(shí)記錄這10萬個(gè)神經(jīng)元集合中的每個(gè)神經(jīng)元正在做什么。