人類社會(huì)每一次大的技術(shù)進(jìn)步往往是來(lái)自于對(duì)微觀世界有了更深入的理解和掌控。

以微米或納米度量的微球，是生物制藥、體外診斷等領(lǐng)域不可或缺的核心基礎(chǔ)材料，有著極大的制備和應(yīng)用難度，曾被《科技日?qǐng)?bào)》列為35項(xiàng)“卡脖子”關(guān)鍵核心技術(shù)領(lǐng)域之一，也在生物和藥物領(lǐng)域獲得越來(lái)越多的關(guān)注。

傳統(tǒng)的微球制備以釜式反應(yīng)為主，將原料和試劑投入反應(yīng)釜中，通過(guò)控制轉(zhuǎn)速、溫度和反應(yīng)時(shí)間，以獲得目標(biāo)微球產(chǎn)物，整個(gè)過(guò)程是在一個(gè)宏觀的反應(yīng)環(huán)境下進(jìn)行的。這種制備方式相對(duì)簡(jiǎn)單，經(jīng)過(guò)多年發(fā)展已進(jìn)入成熟的商業(yè)化應(yīng)用階段。但微球制備是微觀層面的反應(yīng)，將成球過(guò)程放大來(lái)看，往往伴隨著復(fù)雜的物理剪切和化學(xué)合成，宏觀的釜式反應(yīng)無(wú)法精確調(diào)控這樣的微觀過(guò)程。

近年來(lái)，伴隨著行業(yè)的發(fā)展，微球進(jìn)入了越來(lái)越多的細(xì)分領(lǐng)域和賽道，需求端對(duì)微球性能和制備工藝提出了更高的要求，釜式反應(yīng)這一微球制備技術(shù)1.0愈來(lái)愈難以滿足產(chǎn)業(yè)需求，也就催生出了新的制備技術(shù)。

以中科森輝馬光輝院士團(tuán)隊(duì)為代表的膜乳化技術(shù)受到的關(guān)注最多，通過(guò)壓力將原料從膜孔擠出形成微球，一定程度上改善了微球的粒徑分布，但膜本身性能和產(chǎn)能的問題限制了其產(chǎn)業(yè)化腳步。全球范圍內(nèi)如日本SPG、英國(guó)Micropore等上述公司牢牢掌握著上游膜材供應(yīng)。這一技術(shù)又被稱為微球制備技術(shù)2.0。

與此同時(shí)，一種新的微球制備技術(shù)在學(xué)術(shù)界廣泛流行，其在復(fù)雜結(jié)構(gòu)、高均一性微球制備和操控方面可謂獨(dú)步江湖。這種技術(shù)有一個(gè)響亮的名字——微流控，我們稱之為微球制備技術(shù)3.0。

微流控的早期概念可以追溯到19世紀(jì)70年代采用光刻技術(shù)在硅片上制作的氣相色譜儀，而后又發(fā)展為微流控毛細(xì)管電泳儀和微反應(yīng)器等。微流控的重要特征之一是微尺度環(huán)境下具有獨(dú)特的流體性質(zhì)，如層流和液滴等。借助這些獨(dú)特的流體現(xiàn)象，微流控可以實(shí)現(xiàn)一系列常規(guī)方法所難以完成的微加工和微操作，因此受到無(wú)數(shù)科學(xué)家的青睞。

盡管微流控作為一種技術(shù)在微球制備方面具備顯著優(yōu)勢(shì)，但在產(chǎn)業(yè)界卻很少被關(guān)注到。其中最大的問題在于微流控制備微球的產(chǎn)能問題。單個(gè)通道的微流控芯片每小時(shí)的微球生成量不超過(guò)500μl，這一通量能夠滿足科研需求，但卻無(wú)法滿足動(dòng)輒幾千上萬(wàn)升的工業(yè)化場(chǎng)景。解決這一難題，需要從通量上下功夫。而這就是阿卡索生物一直在做的事情。

全球首款千級(jí)通道微流控芯片，突破高集成度瓶頸，打造微流控平臺(tái)型生產(chǎn)工具

阿卡索生物成立于2021年5月，公司創(chuàng)始團(tuán)隊(duì)是三個(gè)年輕人，有著相同的標(biāo)簽，【清華大學(xué)】【八字班】。

在創(chuàng)立阿卡索之前，通過(guò)一次偶然的機(jī)會(huì)，團(tuán)隊(duì)接觸到微球產(chǎn)品，看到了單分散微球的商業(yè)價(jià)值。憑借出色的專業(yè)判斷，他們敏銳地意識(shí)到，如果能有一種平臺(tái)化的制備技術(shù)，能同時(shí)解決微球制備過(guò)程中微觀控制和宏觀量產(chǎn)這一矛盾，無(wú)疑將具備巨大的商業(yè)價(jià)值。

很快他們就將目光投向了微流控技術(shù)，并找到了有著多年微流控放大研究經(jīng)驗(yàn)的華東理工大學(xué)張莉教授合作，開始共同開發(fā)超高通量微流控芯片。彼時(shí)，張莉教授已成功研發(fā)出八十通道數(shù)的高通量微流控芯片，如何向更高通量、更高集成度芯片進(jìn)發(fā)，諸多的工程和技術(shù)問題擺在團(tuán)隊(duì)的面前。

首先，如何在一塊芯片上實(shí)現(xiàn)海量微球發(fā)生器的高度集成，需要建立一套數(shù)學(xué)模型，以便通道內(nèi)的流阻分布能滿足海量微球發(fā)生器的流量/流速保持一致。

其次，需要構(gòu)建特殊的管路和微球發(fā)生器，包括流道分布、管路尺寸和結(jié)構(gòu)、微球發(fā)生器結(jié)構(gòu)及涂層方案。

此外，相較于微流控檢測(cè)芯片，作為微球制備平臺(tái)，對(duì)芯片材質(zhì)的選擇和加工提出了更高的要求。一般的PDMS材質(zhì)因無(wú)法耐受高溫和有機(jī)溶劑只能被淘汰，團(tuán)隊(duì)選擇了更高強(qiáng)度的玻璃材質(zhì)。而這無(wú)疑又帶來(lái)了芯片刻蝕和鍵合上的巨大挑戰(zhàn)。

這里面涉及到物理、材料、化學(xué)、結(jié)構(gòu)等多個(gè)學(xué)科的專業(yè)知識(shí)，是一項(xiàng)復(fù)雜的跨學(xué)科工程實(shí)踐。最終，經(jīng)過(guò)不懈努力，阿卡索生物克服重重難關(guān)，終于成功實(shí)現(xiàn)了國(guó)內(nèi)首個(gè)工業(yè)級(jí)高性能微流控生產(chǎn)平臺(tái)，掌握了從芯片設(shè)計(jì)到加工制造的全套工程能力，于今年8月成功推出全球首款千級(jí)通道微流控芯片，并基于此順利實(shí)現(xiàn)高均一微球的量產(chǎn)制備，真正意義上實(shí)現(xiàn)一套方案同時(shí)兼顧“單分散”和“工業(yè)級(jí)產(chǎn)能”。

公司總經(jīng)理蔣濤提到：“阿卡索生物超高通量微流控芯片技術(shù)的實(shí)現(xiàn)具有重大的歷史意義，真正解決了微流控產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用的技術(shù)瓶頸，構(gòu)建了微流控從學(xué)術(shù)界到產(chǎn)業(yè)界的橋梁。并且這一技術(shù)屬于平臺(tái)型技術(shù)，能夠適配多種微球體系，解鎖多種微球應(yīng)用場(chǎng)景。”

談到公司愿景，蔣濤提到，“希望公司能憑借在超高通量微流控技術(shù)的突破和積累，構(gòu)建一種生命科學(xué)新工具，給整個(gè)行業(yè)帶來(lái)一些影響和變革?！?/p>

聚焦高均一性、單分散，

發(fā)力三大高潛力細(xì)分市場(chǎng)

基于高性能微球的規(guī)?；苽淠芰?，阿卡索生物已在純化填料、藥物緩釋、醫(yī)美微球等多個(gè)細(xì)分品類，形成基于流動(dòng)化學(xué)的連續(xù)相生產(chǎn)能力，實(shí)現(xiàn)產(chǎn)能的規(guī)?；嵘?。

● 色譜填料

在生物醫(yī)藥領(lǐng)域，分離純化作為核心生產(chǎn)環(huán)節(jié)，直接決定了藥品的純度和質(zhì)量，也是主要生產(chǎn)成本所在。單克隆抗體生產(chǎn)中，下游分離純化環(huán)節(jié)成本即占據(jù)整個(gè)生產(chǎn)成本的65%以上。

色譜/層析技術(shù)幾乎是生物制藥分離純化的唯一手段，高純度、高活性的生物制品制造基本都依賴于色譜/層析分離技術(shù)?；诖?，色譜填料是決定藥物分離純化效率和產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵因素。

目前，我國(guó)用于生物大分子藥物或有機(jī)小分子藥物分離純化的色譜填料/層析介質(zhì)微球等核心材料基本依賴進(jìn)口，可替代進(jìn)口產(chǎn)品的高性能國(guó)產(chǎn)化微球材料具有巨大市場(chǎng)潛力。據(jù)市場(chǎng)數(shù)據(jù)推算，2020年中國(guó)色譜填料市場(chǎng)規(guī)模為7~10億美元，即50~70億人民幣，未來(lái)還將持續(xù)增長(zhǎng)。

在色譜填料領(lǐng)域，阿卡索生物致力于提供單分散填料解決方案?！肮緦⒅鞔颦傊擒浤z填料，通過(guò)高均一性、單分散這一特點(diǎn)建立差異化競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)。同時(shí)結(jié)合微流控平臺(tái)技術(shù)優(yōu)勢(shì)，同步布局軟硬膠管線，集中少量SKU，形成品牌效應(yīng)?！笆Y濤說(shuō)。

● 藥物緩釋

微球緩釋制劑是目前適用范圍最寬，作用周期最長(zhǎng)的長(zhǎng)效注射劑。微球?qū)⑺幬锇窕蛭皆诰酆衔锓肿拥谋砻?，通過(guò)皮下或肌肉注射進(jìn)入體內(nèi)后，通過(guò)載體表面快速釋放、藥物擴(kuò)散、聚合物溶蝕降解等方式實(shí)現(xiàn)藥物緩慢釋放，大大延長(zhǎng)藥物的半衰期。

據(jù)頭豹研究院數(shù)據(jù)，2019-2021年中國(guó)微球緩釋制劑行業(yè)市場(chǎng)規(guī)模由47億元增長(zhǎng)到65億元。未來(lái)，伴隨著多個(gè)原研藥專利過(guò)期，本土企業(yè)將加緊布局微球緩釋制劑領(lǐng)域，中國(guó)微球緩釋制劑市場(chǎng)規(guī)模將呈現(xiàn)快速增長(zhǎng)趨勢(shì)。預(yù)計(jì)2024年中國(guó)微球緩釋制劑行業(yè)市場(chǎng)規(guī)模將增長(zhǎng)至116億元。

阿卡索生物的微球緩釋制劑最大的優(yōu)勢(shì)首先是粒徑均一，通過(guò)調(diào)節(jié)連續(xù)相和分散相流速，精確控制微球粒徑，CV值可做到＜5%，單分散性好。其次是高包封率、藥物損耗低，獨(dú)立成球，包封率>98%。

制備均一、高包封率、緩釋均勻的微球緩釋制劑是各大研發(fā)藥企的核心訴求，阿卡索生物希望與主流微球緩釋制劑研發(fā)藥企合作研發(fā)，提供CDMO服務(wù)，助力更多微球緩釋制劑上市。

● 醫(yī)美微球

在醫(yī)美領(lǐng)域，童顏針的核心成分為聚左旋乳酸（PLLA）微球，注射進(jìn)入人體之后可與人體相融，可以分解吸收，并且通過(guò)分解出來(lái)的乳酸刺激人體膠原纖維合成，增加組織容量、改善皮膚紋理、達(dá)到抗衰、緊致的作用。

相較于玻尿酸，童顏針的填充是依靠身體自身細(xì)胞，因此效果更加自然持久。效果最佳的PLLA微球粒徑應(yīng)控制在20~50μm 之間，并保證大小和均一的穩(wěn)定性。

據(jù)興業(yè)證券數(shù)據(jù)，2021年下半年童顏針才開始合規(guī)銷售，預(yù)計(jì)未來(lái)2年翻倍增長(zhǎng)，2025年將達(dá)到約20億元的市場(chǎng)規(guī)模，2040年超百億，CAGR近30%。

當(dāng)前，制備均一、高安全性的PLLA 微球存在技術(shù)壁壘，阿卡索生物有機(jī)會(huì)通過(guò)原料供應(yīng)或其他合作形式，與具備下游能力的廠家達(dá)成合作。

阿卡索生物希望通過(guò)自主研發(fā)的超高通量微流控芯片技術(shù)，去解鎖更多的應(yīng)用場(chǎng)景，實(shí)現(xiàn)真正意義上的工業(yè)化生產(chǎn)應(yīng)用。希望可以加強(qiáng)外部合作，利用創(chuàng)新的高性能微球制備工藝，在藥物微球、醫(yī)美微球領(lǐng)域，與CDMO公司和對(duì)高性能微球有興趣的伙伴一起，往產(chǎn)品方向做進(jìn)一步延伸。

立足于未來(lái)，阿卡索生物將對(duì)超高通量微流控芯片進(jìn)行進(jìn)一步拓展，一是在尺度維度上的拓展，實(shí)現(xiàn)微觀介觀全尺度覆蓋。二是芯片深度的拓展，致力于更高的集成度，以解鎖更多的工業(yè)化場(chǎng)景。三是研發(fā)更多的生物、化學(xué)制備、發(fā)酵與合成體系，解鎖更多應(yīng)用場(chǎng)景。

“目前在國(guó)內(nèi)，微流控用于檢測(cè)是非常多的，但是還沒有出現(xiàn)將其用于智能制造的頭部企業(yè)。未來(lái)，我們希望能夠成為國(guó)內(nèi)乃至國(guó)際上將微流控用于智能制造的領(lǐng)軍企業(yè)?！笔Y濤說(shuō)。

審核編輯 ：李倩