在生命科學(xué)、深度學(xué)習(xí)、冷凍電鏡、細胞治療、分子模擬、蛋白質(zhì)組學(xué)、疾病建模、靶點識別、藥物設(shè)計、AlphaFold的飛速發(fā)展下，中國醫(yī)藥研發(fā)領(lǐng)域、小分子研究領(lǐng)域得到飛速發(fā)展，已經(jīng)成為全球第二大市場。

醫(yī)藥研發(fā)現(xiàn)狀及未來發(fā)展趨勢

我國生物醫(yī)藥研發(fā)支出累計環(huán)比增長

隨著醫(yī)改的穩(wěn)步推進，傳統(tǒng)的以銷售為導(dǎo)向的擴張模式難以為繼，國內(nèi)藥企面臨創(chuàng)新轉(zhuǎn)型。從2016年到2020年，生物醫(yī)藥上市公司的研發(fā)投入將繼續(xù)擴大。2020年，我國生物醫(yī)藥上市公司研發(fā)支出達到115.34億元，同比增長37.10%。2021年上半年，我國生物醫(yī)藥上市公司研發(fā)支出已達69.78億元，預(yù)計全年研發(fā)支出將進一步增加。總體來看，研發(fā)投入力度的增加將在一定程度上幫助企業(yè)加快生物醫(yī)藥產(chǎn)品的研究成果轉(zhuǎn)化。

我國新藥申請上市情況樂觀，新產(chǎn)品研發(fā)活躍

從轉(zhuǎn)化結(jié)果來看，我國新藥上市情況樂觀。2017-2020年，國內(nèi)新藥申請上市數(shù)量呈波動趨勢，2018年達到峰值45件。2019年，藥審中心受理國內(nèi)一類創(chuàng)新藥上市申請25個(16個品種)，2020年上市申請43個。

創(chuàng)新藥物是指由企業(yè)或研究機構(gòu)原創(chuàng)，具有新的化學(xué)結(jié)構(gòu)和新的治療用途，并擁有自主知識產(chǎn)權(quán)專利的藥物。對特定疾病有顯著療效，提高治療率，延長患者生存期。在活動方面，國內(nèi)生物制藥公司在研發(fā)活動中活躍。由于2020年新冠肺炎疫情爆發(fā)，有三家制藥公司已在新冠肺炎研發(fā)投資疫苗和檢測試劑。此外，另有藥企以人用疫苗和免疫球蛋白為主要研究方向。

我國創(chuàng)新藥物研究發(fā)展能力較強，投入及產(chǎn)出需改善

盡管中國生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)研發(fā)投資和成果轉(zhuǎn)化較好，但與發(fā)達國家相比，中國創(chuàng)新藥物研發(fā)在許多指標上仍有待提高。在研發(fā)投入能力和產(chǎn)出方面，中國與發(fā)達國家存在一定差距。即使與水平相當?shù)挠《认啾?，新藥研發(fā)投入也有一定差距。目前，我國政府越來越重視自主知識產(chǎn)權(quán)創(chuàng)新藥物的研發(fā)，并出臺了一系列激勵政策，取得了一定的成效。但是，為了不斷提高我國創(chuàng)新藥物的研發(fā)能力，我國政府應(yīng)不斷調(diào)整和完善相關(guān)政策，為我國醫(yī)藥企業(yè)創(chuàng)新藥物研發(fā)創(chuàng)造良好的政策環(huán)境。

我國創(chuàng)新藥物研發(fā)趨勢

雖然中國創(chuàng)新藥物的研發(fā)水平與世界領(lǐng)先國家相比還有很大差距，但未來，鑒于中國醫(yī)藥外包行業(yè)在世界上的領(lǐng)先地位和巨大的市場，中國有實力成為全球藥物創(chuàng)新中心，并且隨著新冠肺炎疫苗在國際上的日益普及，國家規(guī)劃對生物醫(yī)藥的高度重視，中國生物醫(yī)藥行業(yè)藥物研發(fā)未來可期。

AI技術(shù)為藥物研發(fā)帶來的變革與突破

在海量的知識點中，如何全面地尋找和評價決定性的關(guān)系和鏈接，如何建立相互作用，或者是推測關(guān)鍵待發(fā)現(xiàn)的知識點？從這個角度來看，人為學(xué)習(xí)的效率顯然是很低的。而AI從底層上來講，如果人工智能做到整個知識圖譜邏輯性的建立，AI去搜尋答案肯定比人為要強很多，并且AI具有搜尋地更全面更深入的優(yōu)點。

藥物開發(fā)的各階段中，前期的基于疾病機理的靶點發(fā)現(xiàn)、生物標志物的發(fā)現(xiàn)、后期的臨床試驗設(shè)計、療效預(yù)測，目前都還基本處于數(shù)據(jù)收集分析，或者說大數(shù)據(jù)的時代。

由于缺乏足夠的經(jīng)過驗證的結(jié)果，以及前期相對應(yīng)的關(guān)聯(lián)數(shù)據(jù)，所以深度學(xué)習(xí)在缺乏足夠的數(shù)據(jù)和前期的成功的經(jīng)過驗證的邏輯關(guān)系等限制條件下，還需要更多試驗數(shù)據(jù)和人本身認知的進步才有機會逐漸成熟。

但AI在某些臨床實踐中，諸如病理分析判斷等環(huán)節(jié)上應(yīng)用的比較成功，也是因為積累了足夠多的數(shù)據(jù)和病理醫(yī)生的實踐經(jīng)驗。但是從藥物開發(fā)的臨床設(shè)計和試驗數(shù)據(jù)收集環(huán)節(jié)來看，AI還沒到那個真正能突破的階段。相信未來隨著更多的臨床數(shù)據(jù)、大數(shù)據(jù)共享的普及，AI算法能夠脫穎而出。

就目前來看，人工智能在藥物設(shè)計上，尤其是小分子，甚至大分子藥物設(shè)計上存在機遇。當然在蛋白藥物開發(fā)也存在一定的機遇，比如前一段時間AlphaFold出來之后，為蛋白序列、結(jié)構(gòu)、蛋白質(zhì)間的相互作用的研究提供了海量數(shù)據(jù)，隨著相關(guān)內(nèi)在邏輯的理解逐漸深入，為AI驅(qū)動的深度學(xué)習(xí)提供了機會，將有可能真正實現(xiàn)突破。

在醫(yī)藥領(lǐng)域里，AI遇到的瓶頸

一、認知的局限和數(shù)據(jù)的質(zhì)量

突破認知局限是更有挑戰(zhàn)的，高質(zhì)量的數(shù)據(jù)可以通過聚焦的投入去生成。

二、人們對AI應(yīng)用的理解

人需要理解規(guī)則，輸入輸出端一定的內(nèi)在邏輯聯(lián)系，才能創(chuàng)造出好的AI應(yīng)用。就像下棋，要打很多經(jīng)典的棋譜才能做出AlphaGo。

目前醫(yī)療領(lǐng)域前期的開發(fā)和后期的臨床數(shù)據(jù)解讀，都還不完善。但是在小分子和大分子結(jié)構(gòu)及性質(zhì)的數(shù)據(jù)上已經(jīng)有了一定的積累，對分子序列，結(jié)構(gòu)與一些分子特征，比如：親和力，成藥性等之間相互如何關(guān)聯(lián)的，AI對此如果有一定的認識將大有可為。

三、算法算力存在偏差

大公司很難釋放臨床數(shù)據(jù)，AI只是用現(xiàn)有的數(shù)據(jù)進行測算，這時數(shù)據(jù)大小和量會有限制。

四、數(shù)據(jù)樣本少

做臨床沒有太多的數(shù)據(jù)，做臨床一期也就是60位病人，二期200位病人，數(shù)據(jù)是非常有限的。無法使用有限的數(shù)據(jù)得到正確答案，這也是AI遇到的難題。

冷凍電鏡助力藥物研發(fā)

一直以來，科學(xué)家們都在探索基礎(chǔ)生命科學(xué)，探索細胞中的生命規(guī)律，為人類健康和其他學(xué)科提供參考。分子是生命中最小的單位，生命科學(xué)研究逐漸發(fā)展到微觀生物分子的結(jié)構(gòu)和功能的研究階段，以逐步加深對生命過程的認知。充足的基礎(chǔ)研究不僅可以幫助我們深入了解生命過程，還有助于改善人類健康和生活質(zhì)量?？茖W(xué)家可以通過生命科學(xué)研究幫助識別新藥靶點，并根據(jù)靶點進行藥物篩選，從而提高藥物研究的成功率、安全性和有效性。隨著生物制品，特別是抗體大分子的發(fā)展，冷凍電子顯微鏡越來越多地用于分析活性生物分子的結(jié)構(gòu)。

冷凍電子顯微鏡用于分析生物樣品的三維結(jié)構(gòu)，包括單顆粒分析、微晶電子衍射和冷凍電子斷層掃描。冷凍電鏡單顆粒分析技術(shù)Cryo-EM SPA是一種以單個粒子形式分析生物分子組裝的新方法。通過快速冷凍負染電鏡獲得的適當濃度的生物分子樣品，生物大分子以近自然狀態(tài)存在于無定形冰中，然后對冷凍樣品進行篩選、數(shù)據(jù)采集和三維結(jié)構(gòu)分析，獲得高分辨率的生物分子結(jié)構(gòu)。其工作過程如圖。

冷凍電鏡單粒子分析技術(shù)可以在分子水平進行細致的研究，分析基于結(jié)構(gòu)的藥物研發(fā)的分子基礎(chǔ)，而冷凍電子斷層成像技術(shù)可以在亞細胞水平觀察原位細胞環(huán)境中靶分子的作用位點和作用機制，相信在不久的將來可以用于進一步確認基于結(jié)構(gòu)的藥物研發(fā)的可靠性。電子衍射不僅可以分析小分子的微晶結(jié)構(gòu)，還可以補充現(xiàn)有技術(shù)分析生物大分子及其化合物的微晶結(jié)構(gòu)。

分子生物學(xué)興起后，靶向藥物發(fā)現(xiàn)逐漸成為主流的新藥研發(fā)模式。靶點-受體相互作用的靶和結(jié)合位點通常通過結(jié)構(gòu)生物學(xué)方法獲得。以目標結(jié)構(gòu)和結(jié)合位點為模型進行虛擬篩選，通過高通量方法獲得可能結(jié)合的潛在分子。此外，通過結(jié)構(gòu)生物學(xué)方法直接分析目標潛在分子的高分辨率結(jié)構(gòu)，并確認潛在分子。2014年，低溫電子顯微鏡的“分辨率革命”使其成為獲得3種以上結(jié)構(gòu)的常規(guī)技術(shù)。高分辨率的結(jié)構(gòu)可以清晰地描述靶分子和潛在分子之間相互作用的信息，包括結(jié)合表位、配體手性等。為潛在化合物的結(jié)構(gòu)改造提供指導(dǎo)。

新的疾病或流行病爆發(fā)需要從頭進行藥物設(shè)計研究，而這些反應(yīng)靈敏的藥物研發(fā)需要大量基礎(chǔ)研究的積累。冷凍電鏡技術(shù)不僅非常適合結(jié)構(gòu)生物學(xué)的基礎(chǔ)研究，而且有助于加速結(jié)構(gòu)藥物的研發(fā)。例如，在2020年新冠肺炎疫情期間，德克薩斯大學(xué)奧斯汀分校的Jason S. McLellan課題組和西湖大學(xué)的周強課題組先后分析了新型冠狀病毒跨膜刺突蛋白在膜融合前的細胞外結(jié)構(gòu)域的三維結(jié)構(gòu)和人類受體全長血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2(ACE2)蛋白-新型冠狀病毒刺突蛋白復(fù)合物的近原子分辨率結(jié)構(gòu)。不僅闡明了病毒感染人體的機制，而且促進了基于結(jié)構(gòu)研究的合理疫苗設(shè)計和藥物研發(fā)，篩選出針對刺突蛋白的中和抗體候選物和重組疫苗候選物。

近年來，冷凍電鏡技術(shù)已被全世界公眾所熟知，并被越來越多的學(xué)術(shù)界和跨國制藥企業(yè)所采用。在藥物研發(fā)方面，許多跨國公司已經(jīng)使用冷凍電子顯微鏡技術(shù)進行藥物研發(fā)。

雖然冷凍電鏡是一項前沿技術(shù)，但目前冷凍電鏡基于其結(jié)構(gòu)研發(fā)的一些藥物已經(jīng)進入臨床試驗階段。比如葛蘭素史克公司針對關(guān)鍵寄生蟲酶研發(fā)的新型黑熱病抑制劑，再生元制藥公司針對新冠肺炎研發(fā)的抗體“雞尾酒”，都已經(jīng)進入臨床試驗階段。相信冷凍電鏡除了應(yīng)用于基礎(chǔ)研究之外，還將越來越多地應(yīng)用于藥物開發(fā)等其他研究領(lǐng)域，為人類健康做出貢獻。

冷凍電鏡未來的探索

冷凍電鏡技術(shù)在藥物研發(fā)過程中的應(yīng)用實例進一步表明，該技術(shù)在藥物(生物制品)質(zhì)量方面具有前瞻性意義。在回顧該技術(shù)應(yīng)用的同時，我們也看到了冷凍電鏡在未來新藥研發(fā)中的發(fā)展方向。我們相信，冷凍電子顯微鏡將在基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計、生物制劑的高級結(jié)構(gòu)表征和冷鏈運輸過程中的質(zhì)量控制中發(fā)揮越來越重要的作用。

藍海大腦助力藥物研發(fā)

案例概述

清華大學(xué)藥學(xué)院初始于2021年，藥物分子研發(fā)是一個非常復(fù)雜且非常耗時的過程，藥物分子篩選只是前期流程中的一個環(huán)節(jié)。如尋找跟蛋白病毒酶結(jié)合的小分子，由于存在不同種類或研究機構(gòu)的配體（小分子）庫，配體（小分子）庫數(shù)量巨大，每個配體庫的配體數(shù)量成千上萬（甚至更大），通過實驗方式測試驗證是不切實際的。通過計算機數(shù)值模擬進行篩選，對不同配體的結(jié)合效果進行打分，篩選出分數(shù)高且結(jié)合模式合理的一些配體作為候選藥物進行實驗驗證，能夠有效的加速藥物研發(fā)進程。

由于配體庫數(shù)量巨大，在有限時間內(nèi)完成篩選，同樣挑戰(zhàn)巨大。例如，配體庫有10000個候選配體，每個配體平均處理時間為1.5小時，總共需要15000 個小時（625天）。因此，為在規(guī)定時間內(nèi)算完，需要具備以下條件：
一、擁有強大算力的計算平臺；

二、大容量存儲，用于存放處理數(shù)據(jù)和計算結(jié)果；

此外，為了保證篩選計算能夠高效、順利完成，還需要計算服務(wù)，包括：

一、集群軟件運行環(huán)境，保證在多機環(huán)境軟件下運行，以及數(shù)據(jù)訪問；

二、能夠支持多任務(wù)在多機環(huán)境下并發(fā)處理的并行方案。

除計算平臺外，藥物篩選還需要高性能應(yīng)用軟件。藥物篩選模擬計算包括Docking和分子動力學(xué)計算：其中Docking 耗時相對較小，常用于大量配體的初步篩選，主要軟件有dock6、Autodock Vina、Glide等。分子動力學(xué)模擬計算比較耗時，測試作用的時間變化，用于對Docking初選結(jié)果進一步分析，主要軟件有Gromacs，Namd，Amber等，使用GPU加速效果一般比較明顯。

方案與價值

藥物小分子研發(fā)需要強大算力的高性能集群，獲取這些計算資源和服務(wù)成為當下的重中之重。清華大學(xué)藥學(xué)院搭建了四臺A100液冷服務(wù)器、9臺CPU服務(wù)器、兩臺高通量液冷服務(wù)器，為高性能計算環(huán)境提供基礎(chǔ)的計算平臺。

使用DOCK6 處理配體（小分子）庫的對接案例時，在一個文件夾中，如mol2，存放大量的小分子文件，每個小分子處理流程是一樣的，均需要與相同的受體（如病毒蛋白酶）進行計算。這時需要在短時間內(nèi)提供大量GPU和超算產(chǎn)品，以及全天候的技術(shù)支持。搭建開放共享平臺，使用高性能計算集群，用于藥物研發(fā)的分子對接、分子動力學(xué)模擬、深度學(xué)習(xí)模型訓(xùn)練，把需要幾天的計算工作縮短到幾小時，速度提升8到20倍。同時為各研發(fā)老師創(chuàng)建不同的子賬戶，實現(xiàn)計算資源共享和數(shù)據(jù)共享。為高性能計算環(huán)境提供基礎(chǔ)的計算平臺，要實現(xiàn)高效的藥物篩選，還需要高通量任務(wù)解決方案。

總結(jié)

清華大學(xué)藥學(xué)院藥物研發(fā)需要強大算力的高性能計算集群，如藥物篩選需要進行大量小分子的Docking處理。藥學(xué)院老師可以利用藍海大腦高性能液冷服務(wù)器，快速構(gòu)建高性能集群，獲取高性能的計算實例，滿足算力的需求。同時提供高通量任務(wù)處理的解決方案，使得藥物篩選在多計算節(jié)點、多核上并發(fā)處理，降低任務(wù)整體執(zhí)行時間。

審核編輯：符乾江