Eroom 定律怎么破？這是新藥開發(fā)商最頭疼的問題。

盡管制藥公司幾十年來不斷增加投資，但投資 10 億美元得到的上市新藥數(shù)目每 9 年就減少一半，這一現(xiàn)象被稱作 Eroom 定律。Eroom 是 Moore 單詞反拼，意思是與摩爾定律相反，后者意思是價(jià)格不變時(shí)，集成電路上可容納的元器件的數(shù)目，約每隔 18 ～ 24 個(gè)月便會增加一倍，性能也將提升一倍。

作為醫(yī)學(xué) AI 的領(lǐng)銜者，IBM 的醫(yī)療人工智能部門 Watson Health 深耕 AI 多年，希望找出破解 Eroom 定律之道。那么，該題有解了嗎？

7 月 17 日，《藥理科學(xué)趨勢》雜志（Trends in Pharmacological Sciences）發(fā)表來自 IBM Watson Health 人工智能團(tuán)隊(duì)的綜述文章《臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中的人工智能》（下稱 IBM 文章）指出，AI 可以加快藥物臨床試驗(yàn)的成功，從而助力破解 Eroom 難題。

然而，實(shí)際情況是，人工智能確實(shí)在臨床試驗(yàn)前的藥物研發(fā)階段讓研發(fā)提速，但進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，情況卻截然不同。

截至目前，AI 最大的優(yōu)勢是在實(shí)踐中訓(xùn)練學(xué)習(xí)，試驗(yàn)規(guī)模越大對訓(xùn)練學(xué)習(xí)越有利，但新藥的臨床試驗(yàn)大都只有數(shù)百例，這就局限了機(jī)器的學(xué)習(xí)能力。而且，AI 更適合解決明確的問題，如識別病理圖像；而不是模糊不清的問題，如分析電子病歷，也就是說，目前AI無法理解醫(yī)療信息中的模糊性。

由于機(jī)器學(xué)習(xí)方式和醫(yī)生工作方式之間的不匹配，IBM Watson 正在遭遇挑戰(zhàn)。

Eroom 定律何來

醫(yī)藥巨頭正在面臨一個(gè)尷尬局面：重磅炸彈藥物時(shí)代即將結(jié)束，如今新藥研發(fā)既漫長又昂貴。一個(gè)新藥需要 10 年到 15 年的時(shí)間，耗資高達(dá) 15 億到 20 億美元，并且其中一半的時(shí)間和經(jīng)費(fèi)都花在了藥物臨床試驗(yàn)上。更糟糕的是，只有十分之一的試驗(yàn)藥物能進(jìn)入市場。

臨床試驗(yàn)后期失敗的代價(jià)太大。因?yàn)橐豢钪委熜牧λソ叩?期藥物失敗，諾華公司 2017 年第一季度的凈收入下降了 15％；同樣是 2017 年，美國制藥公司 Tenax Therapeutics 一款心臟藥物在 3 期失敗后，首席執(zhí)行官辭職。

Eroom 定律從何而來？我們有必要回答這個(gè)問題。

一個(gè)有說服力的解釋是，新藥研發(fā)（這里指重磅炸彈藥物，不包括仿制藥）就像挖礦，先來的開發(fā)商總是容易挖到第一桶，后來者則需要挖得更深才可能有所發(fā)現(xiàn)。原北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院教授、目前專注研發(fā)抗癌新藥的立博美化基因科技創(chuàng)始人王晨光告訴 DeepTech，在藥物研發(fā)中，藥物靶點(diǎn)是沒有專利的，那么各個(gè)公司會針對靶點(diǎn)大把燒錢來篩選新藥，加上計(jì)算機(jī)技術(shù)輔助，往往一篩就是幾百萬個(gè)化合物。這就意味著，留給后來者有所發(fā)現(xiàn)的機(jī)會越來越少。

與電子產(chǎn)業(yè)的迭代不同，藥物研發(fā)有其特殊性。王晨光的看法是，藥物研發(fā)有非常大的偶然性，往往并不是說按照某個(gè)程序就一定能做出新藥來，這就為新藥研發(fā)帶來了很大困難。另外，后研藥需要在某些方面表現(xiàn)優(yōu)于現(xiàn)在的一線用藥才有可能獲批，只有這樣，才能保證每做一個(gè)新藥出來，它都是最好的。這都是新藥研發(fā)的挑戰(zhàn)。

當(dāng)然也有例外。比如說這幾年很火的免疫療法，這兩三年在全球范圍內(nèi)批準(zhǔn)了好幾個(gè)新藥。但是接下來很快就會降溫，再出來新藥就又要經(jīng)過多年。

另外的研發(fā)成本源自政府監(jiān)管。自鄭曉庾后，中國藥監(jiān)部門近些年加強(qiáng)了藥物研發(fā)的監(jiān)管，尤其在臨床審批這一階段，對 1、2、3 期臨床試驗(yàn)要求越來越嚴(yán)格，這就導(dǎo)致研發(fā)經(jīng)費(fèi)增加得非常厲害。

這就需要監(jiān)管部門有所作為。一直以來，監(jiān)管部門如美國 FDA 一直遵從單藥單病種的審批程序，這就束縛了一些可治療多病種的新藥臨床試驗(yàn)空間，因?yàn)閷τ谕环N藥，每新加一個(gè)病種就要從頭再來一遍臨床試驗(yàn)。據(jù)王晨光介紹，2018 年美國 FDA 出臺了一份腫瘤藥物臨床試驗(yàn)的指南草案，只要符合要求，單藥或者多藥針對多種腫瘤類型的臨床試驗(yàn)可以納入同一個(gè)設(shè)計(jì)方案。

AI 來解題

政府監(jiān)管部門的作為有限，藥品開發(fā)商只能尋求新的藥物開發(fā)手段，多家巨頭將目光投向了 AI。

計(jì)算機(jī)技術(shù)很早就介入了臨床試驗(yàn)前的藥物研發(fā)，如前文所述的針對靶點(diǎn)的化合物篩選。據(jù)同期《藥理科學(xué)趨勢》雜志發(fā)表的來自中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院醫(yī)藥所計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)中心的袁曙光課題組文章《利用人工智能助推新藥研發(fā)》稱，AI 在藥物作用靶標(biāo)預(yù)測、藥物分子結(jié)合位點(diǎn)預(yù)測、靶標(biāo)蛋白三維結(jié)構(gòu)預(yù)測、計(jì)算機(jī)虛擬篩選、海量虛擬數(shù)據(jù)的構(gòu)建、藥物分子適應(yīng)癥的預(yù)測、化學(xué)合成布局、藥物分子結(jié)構(gòu)改造、藥物毒理毒性預(yù)測、藥物分子水溶性預(yù)測以及臨床前藥物研發(fā)最后期的分子晶形預(yù)測等多個(gè)環(huán)節(jié)發(fā)力。與傳統(tǒng)新藥研發(fā)管線比，基于 AI 和生物計(jì)算的新藥研發(fā)管線平均 1 - 2 年就可以完成臨床前藥物研發(fā)。

然而，對于藥物研發(fā)而言，更大的挑戰(zhàn)在于臨床試驗(yàn)階段。IBM 的文章指出，目前只有不到三分之一的 2 期受試藥物進(jìn)入 3 期，其中三分之一的 3 期試驗(yàn)失敗并非因?yàn)樗幬锆熜Щ蚋弊饔?，而是歸咎于缺乏足夠符合要求的患者，尤其是在其后期階段缺乏可靠和有效的依從性控制、患者監(jiān)測和臨床終點(diǎn)檢測系統(tǒng)。要知道，3 期的成本占據(jù)了整個(gè)臨床試驗(yàn)周期的 60%，而每次臨床試驗(yàn)失敗導(dǎo)致的損失達(dá)到 8 億至 14 億美元。

依從性和脫落率，是臨床試驗(yàn)的兩個(gè)重要指標(biāo)。依從性是指患者執(zhí)行醫(yī)囑的程度，脫落則是指受試者進(jìn)入臨床試驗(yàn)后，由于各種原因不能完成試驗(yàn)規(guī)定的全部流程。要知道，藥物臨床試驗(yàn)的目的是確定試驗(yàn)用藥的安全性和療效，而受試者依從性差或者發(fā)生脫落對試驗(yàn)用藥療效及安全性的客觀評價(jià)可能產(chǎn)生不利影響。平均而言，臨床試驗(yàn)中只有 15％ 沒有患者脫落，平均脫落率為 30％。

王晨光介紹說，在中國的臨床試驗(yàn)中，受試者的依從性差和脫落率高更是難題。很多患者總希望嘗試各種偏方和另類療法，有眾多不可控因素影響受試者的依從性和脫落率。

IBM 文章指出，AI 可以有效地檢測反映被測藥物有效性的生物標(biāo)志物，以及識別最適合的藥物受試人群。盡管 AI 尚未對臨床試驗(yàn)產(chǎn)生重大影響，但基于 AI 的模型已經(jīng)在進(jìn)行試驗(yàn)設(shè)計(jì)與患者招募的嘗試，而基于 AI 的監(jiān)測系統(tǒng)旨在提高臨床試驗(yàn)的研究依從性，以提高患者用藥與醫(yī)囑的一致性，并降低受試者在臨床試驗(yàn)中的脫落率。

IBM 文章認(rèn)為，AI可以通過計(jì)算機(jī)視覺算法識別手寫病歷、數(shù)字醫(yī)學(xué)圖像來確定相關(guān)患者群體，也可以分析失敗的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)以改善試驗(yàn)設(shè)計(jì)，使用機(jī)器學(xué)習(xí)（ML）、深度學(xué)習(xí)（DL）和自然語言處理（NLP）等來關(guān)聯(lián)大型和多樣化數(shù)據(jù)集，如電子健康記錄、醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)和試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫，以幫助制藥改進(jìn)試驗(yàn)設(shè)計(jì)、患者-試驗(yàn)匹配和招募以及在試驗(yàn)期間監(jiān)測患者。

IBM 的挑戰(zhàn)

Watson 從未真正參與過醫(yī)療診斷過程，只是幫助確定患者的治療方案。Watson 參與臨床決策的基礎(chǔ)是其自然語言加上提出假設(shè)和基于證據(jù)的學(xué)習(xí)能力。一旦醫(yī)生向系統(tǒng)提出問題，Watson 首先解析輸入信息來找出最重要的信息，然后挖掘患者數(shù)據(jù)，找出與患者診療和遺傳史相關(guān)的事實(shí)，隨后檢查可用的數(shù)據(jù)源以提出和檢驗(yàn)假設(shè)，最后給出個(gè)性化、有依據(jù)的建議。Watson 用于分析的數(shù)據(jù)來源可包括治療指南、電子病歷、醫(yī)療服務(wù)提供者的說明、研究材料、臨床研究、期刊文章和患者信息。

IBM 將他們與梅奧診所（Mayo Clinic）的合作作為 AI 應(yīng)用于臨床試驗(yàn)的成功案例。據(jù)悉，應(yīng)用 Watson 的臨床試驗(yàn)匹配系統(tǒng)后，梅奧診所乳腺癌臨床試驗(yàn)的參與人數(shù)在 11 個(gè)月內(nèi)增加了 80％ ，篩選臨床試驗(yàn)匹配患者的時(shí)間明顯減少。

而此前，只有 5％ 的癌癥患者參與了美國的臨床試驗(yàn)。臨床試驗(yàn)參與率過低導(dǎo)致許多臨床試驗(yàn)進(jìn)展緩慢，患者也難以獲得更好的治療方法。

IBM 文章也承認(rèn)，目前的 AI 介入臨床試驗(yàn)挑戰(zhàn)不小。一方面缺乏數(shù)據(jù)收集的監(jiān)管框架，導(dǎo)致電子病歷格式差異很大，彼此不兼容或根本不兼容，并且各個(gè)醫(yī)療機(jī)構(gòu)之間的病歷共享機(jī)制也遠(yuǎn)未成熟。另一方面，嚴(yán)格的監(jiān)管限制了第三方獲取患者數(shù)據(jù)，甚至患者自己都難以訪問自己的數(shù)據(jù)。

此外，DeepTech 接觸的幾位業(yè)內(nèi)人士認(rèn)為，AI 并非解決臨床試驗(yàn)中受試者依從性差和脫落率高的唯一途徑和最好手段。

數(shù)據(jù)的精確度是 AI 應(yīng)用的挑戰(zhàn)。曾在多家跨國藥企負(fù)責(zé)腫瘤藥物開發(fā)的陳達(dá)維博士認(rèn)為，IBM 的 Watson 還在很初步的階段。AI 的關(guān)鍵是學(xué)習(xí)，但學(xué)習(xí)是基于人們的已知知識，如果已知的不準(zhǔn)確、不全面，則機(jī)器學(xué)習(xí)的結(jié)果不可能準(zhǔn)確。而藥物研發(fā)的本質(zhì)就是不需要、也做不到全面和準(zhǔn)確，因?yàn)橹灰馨阉幬锱鷾?zhǔn)上市就是一切。假如 Watson 要根據(jù)某篇論文推薦用藥的最佳人群，而這篇論文并沒有什么明確的結(jié)論，沒有客觀可靠的數(shù)據(jù)支持，機(jī)器便無法判斷以及給出靠譜的建議。

藥廠的試驗(yàn)數(shù)據(jù)都是不公開的，藥廠之間無法共享數(shù)據(jù)，也就沒有大數(shù)據(jù)和機(jī)器學(xué)習(xí)的基礎(chǔ)。

陳達(dá)維認(rèn)為，在提高臨床試驗(yàn)的依從性與降低受試者脫落率問題上，AI 與人工操作“可能是互有優(yōu)劣”。對于上萬人的臨床試驗(yàn)，AI 應(yīng)該效果更好，而對于不同國家、不同醫(yī)院、不同醫(yī)生的情況，大數(shù)據(jù)的概念可能就無法順利應(yīng)用。

王晨光也持類似看法。AI 最大的優(yōu)勢是在實(shí)踐中訓(xùn)練學(xué)習(xí)，試驗(yàn)規(guī)模越大對訓(xùn)練學(xué)習(xí)越有利，但新藥的臨床試驗(yàn)大都只有數(shù)百例，這就局限了機(jī)器的學(xué)習(xí)能力。

尷尬現(xiàn)實(shí)

IBM 的“AI 醫(yī)生”之路正面臨著尷尬局面。盡管有著 1997 年深藍(lán)（Deep Blue）贏得國際象棋勝利的戰(zhàn)績以及 2011 年在智力問答電視節(jié)目中打敗人類智力競賽冠軍的輝煌，但近期卻在醫(yī)療領(lǐng)域遇挫。早在 2018 年上半年，IBM Watson Health 業(yè)務(wù)裁員高達(dá) 50% 到 70%。同樣在今年 7 月，媒體曝出 IBM Watson Health 負(fù)責(zé)腫瘤、生命科學(xué)和個(gè)人健康的副總裁兼總經(jīng)理 Lisa Rometty 將離職。

一個(gè)事實(shí)是，截至目前，美國 FDA 只批準(zhǔn)了少數(shù) AI 工具用于現(xiàn)實(shí)中的醫(yī)療系統(tǒng)，都是基于視覺圖像的 AI 工具，如 X 射線和視網(wǎng)膜掃描。換句話說，AI 更適合解決明確的問題如病理圖像，而不是模糊不清的問題，如電子病歷分析。

在 211 例癌癥評估中，Watson 與腫瘤專家的總體一致率為 83％；在印度，Manipal 綜合癌癥中心的 638 例乳腺癌病例評估中，Watson與腫瘤專家的治療建議一致率為 73%，主要是由于轉(zhuǎn)移性乳腺癌的表現(xiàn)不佳。在韓國嘉泉大學(xué)（Gachon University）Gil 醫(yī)療中心，Watson 表現(xiàn)更差，對 656 名結(jié)腸癌患者的建議與專家的一致率只有 49%。

實(shí)際上，IBM Watson 遭遇挑戰(zhàn)的本質(zhì)在于，機(jī)器學(xué)習(xí)方式和醫(yī)生工作方式之間的不匹配。IBM 的 AI 醫(yī)生之路比起想象的要艱難得多。在 2018 年發(fā)表于《腫瘤學(xué)家》雜志（The Oncologist）的一篇論文中，Watson 在處理診斷結(jié)果時(shí)，其準(zhǔn)確率可高達(dá) 90% ~ 96% 不等，但對于像治療時(shí)間表這樣信息時(shí)，其準(zhǔn)確率僅有 63% ~ 65%。

業(yè)內(nèi)人士并不看好人工智能閱讀醫(yī)療記錄文本的能力。據(jù) IEEE Spectrum 報(bào)道引述蒙特利爾大學(xué)計(jì)算機(jī)科學(xué)教授 Yoshua Bengio 看法稱，人工智能系統(tǒng)無法理解醫(yī)療信息中的模糊性，也無法關(guān)注到人類醫(yī)生會注意到的微妙線索，人工智能還比不上人類醫(yī)生的理解和洞察力。

一個(gè)典型案例是，在 2018 年，美國 FDA 批準(zhǔn)了廣譜抗癌藥拉羅替尼（larotrectinib），這種藥物對所有表現(xiàn)出特定基因突變的腫瘤都有效，并且在 55 名患者身上取得了顯著的效果，其中 4 名是肺癌患者。紐約紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心肺癌專家 Mark Kris 說，基于有 4 名肺癌患者有療效，那么這時(shí)候我們應(yīng)當(dāng)拋棄之前的診療指南，對所有肺癌患者進(jìn)行該基因的檢測，然而 Watson 不會僅根據(jù) 4 名患者的情況就改變其結(jié)論。

馬里蘭大學(xué)放射診斷學(xué)教授 Eliot Siegel 曾與 Watson 有過合作，他對 IBM 的 AI 醫(yī)學(xué)并不看好，“我不認(rèn)為他們站在人工智能的最前沿，最激動(dòng)人心的進(jìn)展應(yīng)該發(fā)生在谷歌、蘋果和亞馬遜那里。”事實(shí)上，谷歌和蘋果正在健康醫(yī)療 AI 領(lǐng)域發(fā)力，希望挖掘個(gè)人健康大數(shù)據(jù)。

IEEE Spectrum 報(bào)道還引述了 2014 年從 IBM 離職的 Kohn 的批評。他說，僅僅擁有強(qiáng)大的技術(shù)是不夠的，最重要的是讓患者得到好處才行，然而他并未看到 IBM 的人工智能改善了患者的療效，以及節(jié)約了醫(yī)療費(fèi)用。

不過，Mark Kris 并不氣餒，他仍然看好 AI 醫(yī)療的潛力，畢竟 IBM Watson 也有成功的案例，只是道路曲折而漫長。

IBM 文章也承認(rèn)，由于 AI 方法在過去的 5 到 8 年內(nèi)才開始應(yīng)用于臨床試驗(yàn)，而藥物開發(fā)周期長達(dá) 10 到 15 年，因此全面評估 AI 在臨床試驗(yàn)的影響還需要幾年。